细胞免疫强势崛起，三大进展挺进实体瘤 肿瘤治疗新一轮革命变革拉开帷幕！
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PD1/PDL1已经在各大癌种中展现了非凡的实力，也成为免疫治疗的代表。但其实人体免疫系统复杂又庞大，还有一庞大的分支，细胞免疫，也具有较为直接的抗癌效能。而近日，细胞免疫更是频爆消息：10月5日，FDA授予科济生物靶向Claudin18.2 自体嵌合抗原受体T细胞（CLDN18.2 CAR-T）在研药物孤儿药资格，用于治疗胃腺癌和食管胃结合部腺癌；11月23日，Immunocore宣布其TCR疗法Tebentafusp的Ⅲ期临床的中期分析中达到主要终点，这也首个在实体瘤Ⅲ期临床成功的TCR疗法；TIL两大产品频频告捷。各大细胞产品携临床数据实力挑战实体肿瘤！系统了解一下！
细胞免疫——治愈肿瘤的新希望
目前肿瘤的免疫治疗分为四大类：免疫检查点抑制剂（PD-1/L1)，肿瘤疫苗（provenge，cimavax），过继性免疫细胞治疗以及非特异性免疫调节剂。其中，过继细胞疗法，也称为细胞免疫疗法，是免疫治疗的一种，经过数十年的发展，细胞免疫疗法从相对简易的培养、扩增、回输的DC、NK、CIK、DC-CIK等细胞疗法，发展到更为复杂的CAR-T、TCR-T等基因工程修饰的细胞疗法。各类疗法在不同类型的肿瘤以及免疫领域的疗效各有千秋。
人体五大细胞免疫体系（图片来源网络）
体外加工的T细胞，赋予靶向识别肿瘤细胞的能力，导弹兵（图片来源网络）
目前进展迅猛的细胞疗法包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗、工程T细胞受体（TCR）治疗、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法等。
1、CAR-T:CLDN18.2 CAR-T被FDA授予孤儿药资格 用于治疗实体瘤
提到大名鼎鼎的CAR-T，几乎无人不知，CAR-T是近两年涌现出的“治愈性”抗癌疗法。迄今为止已成为细胞免疫治疗领域的主导，CAR-T疗法通过基因工程的技术把能特异性识别肿瘤抗原的受体表达在T细胞表面，这让T细胞对肿瘤抗原的识别突破了抗原呈递及组织相容抗原复合体的限制，也能最大限度地活化T细胞，在较短的时间内对肿瘤细胞产生较大的杀伤效力。
目前，FDA已批准三款CAR T细胞疗法：
（1）2017年8月,诺华靶向CD19的CAR-T细胞疗法Tisagenlecleucel（Kyrmriah）正式上市，用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病；是首次被FDA批准的CAR-T免疫细胞疗法。目前，kymriah已经获得三个适应症，处上述还包括难治性成人弥漫性大B细胞淋巴瘤及难治性滤泡性淋巴瘤。
（2）同年10月，吉利德科学公司（Gilead Sciences）旗下Kite Pharma靶向CD19的CAR T细胞免疫疗法Axicabtagene ciloleucel（Yescarta）获FDA批准用于治疗特定类型的大B 细胞淋巴瘤的成年患者，这些患者至少接受过其他两种疗法，但没有缓解或出现疾病复发。本品是第二种获FDA 批准的嵌合抗原受体T 细胞(CAR-T) 免疫疗法，也是第一种用于特定类型非霍奇金淋巴瘤(NHL) 的基因疗法。
（3）2020年7月，吉利德科学公司旗下Kite Pharma宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准该公司开发的CAR-T细胞疗法Tecartus（brexucabtagene autoleucel，原名KTE-X19），用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。
然而，在实体瘤中，CAR T细胞疗法尚未普及。
2020年10月5日，美国FDA授予科济生物其靶向Claudin18.2 自体嵌合抗原受体T细胞（CLDN18.2 CAR-T）在研药物孤儿药资格，用于治疗胃腺癌和食管胃结合部腺癌。CLDN18.2 CAR-T（CT041）是科济生物全球首创的候选药物之一，用于治疗CLDN18.2阳性实体肿瘤患者。
Claudin（CLDN）是正常组织紧密连接最重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，参与机体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节。其家族包含至少24个成员，其中CLDN18有CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体。研究表明，正常生理状态下，CLDN18.2仅在人胃上皮短寿细胞表面表达；但在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤中高表达，比如在50%-80%的胃癌患者存在该靶点的表达。CT041是科济生物自主研发的一款人源化抗CLDN 18.2自体CAR-T细胞注射液，拟开发用于治疗CLDN18.2表达阳性、既往经系统治疗后出现进展或复发的晚期胃腺癌/食管胃结合部腺癌、胰腺癌等适应症。今年5月，CT041在美国获批临床；今年8月，该产品首次在中国获批临床，针对的适应症为Claudin18.2阳性实体瘤。CT041已被中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国FDA批准进入临床试验，将在北京大学肿瘤医院、梅奥诊所（Mayo Clinic）等多家著名临床机构进行开放标签、多中心、1b期临床试验，以评估其治疗晚期胃癌、食管胃结合部腺癌或胰腺癌的安全性和有效性。
2、TCR-T:首个实体瘤Ⅲ期临床成功的TCR疗法诞生
TCR疗法的另一备受关注的形式是TCR-T疗法，与CAR-T疗法类似，TCR-T同样是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造，然后将其回输到患者体内的细胞疗法，但这两种疗法识别抗原的机制截然不同。CAR-T疗法针对的是癌细胞表面的一种蛋白质，目前只被批准用于治疗血癌，且在实体瘤中疗效差强人意。TCR-T疗法则能够靶向肿瘤内外多种抗原，对肿瘤进行定向杀伤。
2020年11月23日，Immunocore宣布其TCR疗法Tebentafusp的Ⅲ期临床的中期分析中达到主要终点，这也首个在实体瘤Ⅲ期临床成功的TCR疗法。
Tebentafusp是一种靶向gp100的TCR疗法，由特异性结合黑色素细胞抗原 gp100 的mTCR和anti-CD3 scFv组成，其中TCR负责特异识别抗原，而抗CD3 scFv负责募集并激活T细胞，从而实现对癌细胞的靶向性杀伤。
Tebentafusp的Ⅲ期临床总计纳入了378名转移性葡萄膜黑色素瘤患者，以2：1的比例被分为两组，其中一组接受tebentafusp治疗，对照组接受其他疗法，包括dacarbazine、ipilimumab或pembrolizumab。结果显示：相比其他治疗组，tebentafusp在总生存率上取得了显著提高，Tebentafusp组患者的一年生存率为73%，其他治疗组为58%。目前，除了单用外，IMCgp100与durvalumab/tremelimumab在皮肤黑色素瘤适应症上的联合用药研究也已在进行中。
3、TILs数据相继披露 剑指晚期实体瘤
TIL疗法（TILs）简言之就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。
LN-144是由Iovance公司近期研发的基于自体TIL的一种专门针对黑色素瘤的免疫疗法，今年ASCO大会上公布的最新的2期临床试验结果显示，66例接受过PD-1治疗晚期黑色素瘤患者的试验中：在66位患者中，平均随访18.7个月，ORR为36.4％，有2个CR。
TIL的研究一直集中在黑色素瘤上，但研究人员最近已成功地从其他多种肿瘤类型中生长出TIL。已有转移性结直肠癌，胆管癌和乳腺癌患者持续缓解的病例报道。
2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣。后又被授予了快速通道称号。
FDA此次授予是基于正在进行的第二阶段innovaTIL-04(C-145-04)积极的试验的数据，数据显示，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率(ORR)为44%。
在2019年2月4日的数据截止时，有27名可评估的患者。
结果显示：44%(12名)的患者有效果，包括3名完全应答，9个PR;疾病控制率为89%;中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答;没有任何严重的副作用发生。
除此之外，也有研究证明从转移性非小细胞肺癌（NSCLC）中分离TIL的可行性，一项1期临床试验（NCT03215810）的结果中，转移性NSCLC患者在纳武利尤单抗进展后使用TIL产品。患者每2周接受240毫克的纳武利尤单抗，共4个周期。进展后接受TILs治疗，随后每4周给予480 mg纳武利尤单抗治疗。20例患者入组，13例患者接受了纳武利尤单抗治疗并接受了TILs治疗。两名患者获得了持续的CR，持续了将近1年。另外3例寡转移患者达到PR，并在TIL输注后6个月至17个月之间进行了局部消融治疗。大部分AE很快消失。
人乳头瘤病毒（HPV）选择的TIL产品也显示出很好的疗效，在18例HPV相关宫颈癌患者中产生的ORR为28％（NCT01585428）。两名患者持续进行CR，持续超过4年。
目前，LN-144和LN145等TIL研究正在进行，涵盖NSCLC、乳腺癌、卵巢癌等多个实体瘤。
打破壁垒 实体瘤细胞免疫大有作为
细胞免疫能否应用于实体瘤一直是细胞免疫治疗领域讨论的焦点，在很长一段时间内，人们都难以突破细胞免疫治疗实体瘤的壁垒。但随着医学技术的提高，我们惊喜的看到细胞免疫在实体瘤患者中的突破与疗效。作为”治愈性“抗癌手段，细胞免疫必将为肿瘤治疗带来新一轮的革命性变革。
参考文献
https://www.onclive.com/view/tils-the-ultimate-in-personalized-immunotherapy-move-closer-to-market
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