指南共识｜共识报告2021：2型糖尿病缓解的定义和解释**
CK注：糖尿病缓解？治愈？逆转？本人也倾向于缓解可能比较合适，这是一种指标处于非糖尿病的血糖状态，但也同时提示这种显著改善可能不是永久性的，以后血糖高起来的几率非常大，需要定期监测并及时发现高血糖，另外这一阶段也需要进行诸多研究。
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2021；
https://doi.org/10.1210/clinem/dgab585
指南共识｜共识报告2021｜速览版
2型糖尿病缓解
（Remission in Type 2 Diabetes）
定义和解释
编译：陈康
此共识报告同时发布于：
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
Diabetologia
Diabetic Medicine
Diabetes Care
摘要
在一些糖尿病患者中，葡萄糖水平可自发或在医疗干预后改善至正常范围，在某些情况下，可在停用降糖药物治疗后持续。由于治疗形式的更新，这种持续改善现在可能更经常发生。然而，描述这一过程的术语和定义这一过程的客观措施还没有得到很好的确立，实现这一过程的长期风险与收益也没有得到很好的理解。为了更新之前关于该问题的讨论，美国糖尿病协会（ADA）召集了一个国际专家组，以提出数据收集和分析的术语和原则，目的是建立信息库以支持未来的临床指导。该专家组提议将“缓解（remission）”作为最合适的描述性术语，将降糖药物治疗停止后至少3个月测得的HbA1c < 6.5% (48 mmol/mol)作为通常的诊断标准。专家小组还建议对经历缓解的个体进行积极观察，并讨论了关于缓解前预测指标和结果的进一步问题和未满足的需求。
背景和概述
2型糖尿病(T2D)的自然历史现在比以前得到了更好的理解。它显然是异质性的，遗传和环境因素都有助于其发病机制和演变。通常，出生时就存在遗传倾向，但定义糖尿病的高血糖症仅逐渐出现，并在成年后达到诊断水平。表现T2D的环境因素包括各种食物的可用性；参加体育活动的机会；与家庭、工作或其他影响相关的压力；接触污染物和毒素；以及获得公共卫生和医疗资源。两种常见但短暂的事件可导致易感个体较早出现高血糖:妊娠或糖皮质激素短期治疗。因此，此类人群可能发生“妊娠糖尿病”或“类固醇糖尿病”，这是不同的情况，但仍然与典型的T2D有关(Bmj. 2020;369:m1361；ISRN Endocrinol. 2012;2012:910905)。在这些情况下，高血糖由胰岛素抵抗引起，但可能不会持续，因为分娩时或糖皮质激素治疗停止时会改善对胰岛素的反应。妊娠结束后血糖水平可恢复正常，但晚期T2D的风险仍增加(J Diab Res. 2020;3076463)。急性疾病或其他有应激的经历也可在易受影响的个体中引发暂时性高血糖，有时称为“应激性高血糖（stress hyperglycemia）”。T2D逐渐发生并独立于这些刺激，但在中年时最常伴随体重增加，在某些情况下，体重减轻后会变得更容易控制或缓解。此外，T2D患者可能会因疾病、情绪困扰或与严重社会错位相关无法获得食物而导致非意愿的减重。在T2D，体重自愿或意外下降可能允许或需要停止降糖治疗。
这些血糖变化模式具有重要的流行病学意义。
其一，在某些情况下，T2D可以在没有具体干预的情况下恢复。
其二，糖尿病特有的并发症，如糖尿病肾病，可以在过去暴露于慢性高血糖的无并发糖尿病的人中发现(Diabetes. 2011;60(1):298-305)。
另一个是T2D葡萄糖水平与死亡之间的U型关系，血红蛋白A1c (HbA1c)水平正常或较低时风险增加。这种模式可能归因于T2D过度治疗，导致低血糖风险增加(Lancet. 2010;375(9713):481-489)，但也可能是由于另一种严重且可能致命的疾病导致的体重减轻和葡萄糖水平下降(Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3(6):661-667)。
因此，葡萄糖水平的持续升高和持续降低都可能是自发发生的或通过干预发生的，并可能需要进行解释。
近年来，T2D针对代谢控制的治疗得到了极大的改进。首次在成人中出现T2D时的短期药物治疗有时可以恢复几乎正常的血糖控制，由此需要撤销治疗(LDE. 2013;1(1):28-34；BMJ Open DiabetesRes Care. 2016;4(1):e000270；JCEM. 2017;102(5):1596-1605)。逆转“葡萄糖毒性（glucose toxicity）”伴随血糖控制恢复在早期胰岛素强化治疗中有最好的记录，但也可在其他干预措施中出现。新类别的药物，胰高血糖素样肽1 (GLP-1)受体激动剂和钠-葡萄糖共转运抑制剂（STLT2i），有时可获得良好的血糖控制，且几乎不会引起低血糖。显著的行为改变(主要与营养和体重管理相关)可导致长时间内从明显的高血糖恢复至接近正常的血糖水平(LDE. 2019;7(5):344-355；Jama. 2012;308(23):2489-2496)。更戏剧化的是，手术或其他肠内干预可通过其他机制导致持续时间更长的体重显著减轻和代谢控制进一步改善(Lancet. 2021;397(10271):293-304；DC. 2016;39(6):861-877；NEJM. 2017;376(7):641-651 )—在某些情况下可达5年或更长。在所有这些形式的干预后，最有可能的是在T2D病程早期恢复至接近正常的血糖调节，并且可能涉及胰岛素分泌和胰岛素作用的部分恢复(DC. 2016;39(11):2080-2088)。
葡萄糖水平持续改善至正常范围的经验，越来越多地促使对术语和定义进行重新评估，这些术语和定义可能会指导当前的讨论和未来的研究，以管理T2D血糖的这种转变。2009年，美国糖尿病协会(ADA)发起的一项共识声明涉及这些问题(DC. 2009;32(11):2133-2135)。它建议采用“缓解（remission）”，即“体征和症状的减轻或消失”，作为描述性术语。提出了三类缓解。
在没有积极药物治疗的情况下维持血糖低于糖尿病诊断阈值至少1年时，认为发生了“部分（Partial）”缓解。
“完全（Complete）”缓解被描述为1年内未接受药物治疗的血糖水平正常。
“延长（Prolonged）”缓解可以描述为在没有药物治疗的情况下，完全缓解持续了5年或更长时间。
HbA1c水平< 6.5% (<48 mmol/mol)和/或空腹血糖(FPG)100–125mg/dL(5.6-6.9 mmol/L)用于定义部分缓解，而HbA1c和FPG (<100 mg/dL [5.6 mmol/L])的“正常”水平是完全缓解所需要的。
在这一声明及随后的文献(Br J Diabetes. 2019;19:73-76)的基础上，结合最近的经验，ADA召集了一个国际多学科专家组。来自美国糖尿病协会ADA、欧洲糖尿病研究协会EASD、英国糖尿病协会（Diabetes UK）、内分泌学会（the Endocrine Society，美国）以及糖尿病外科峰会（the Diabetes Surgery Summit）的代表被囊括。从另一个角度来看，一位肿瘤学家也是专家组的成员。该专家小组在2019年2月至2020年9月期间举行了三次面对面会议，并进行了更多的电子交流。以下是这些讨论的总结和从中得出的结论。本报告不用于制定治疗指南或支持特定干预措施。相反，基于作者达成的共识，本研究提出了适当的术语定义和评估血糖测量值的方法，以促进可能指导未来临床的数据收集和分析。
优化术语
术语的选择对临床实践和政策决策有影响。对于已经摆脱先前诊断出的疾病状态的人，已经提出了几个术语。在T2D，术语“消除（resolution）”、“逆转（reversal）”、“缓解（remission）”和“治愈（cure）”均用于描述导致无疾病状态的干预措施的有利结果。与先前共识小组的结论(DC. 2009;32(11):2133-2135)一致，本专家组得出结论，糖尿病缓解（remission）是最合适的术语。它取得了适当的平衡，指出糖尿病可能不总是活动性和进行性的，但这也意味着显著的改善可能不是永久性的。这与一种观点一致，即一个人可能需要持续支持以防止复发，并需要定期监测以在高血糖复发时进行干预。缓解（Remission）是肿瘤学领域广泛使用的术语(Chronic Illn. 2007;3(4):253-264.)，定义为癌症体征和症状的减少或消失。
一个常见的趋势是将缓解等同于“无疾病证据（no evidence of disease）”，允许诊断的二元选择。然而，糖尿病是由高血糖定义的，为高血糖连续存在。共识小组得出结论，“无糖尿病证据（no evidence of diabetes）”并非适用于T2D的合适术语。做出这一决定的原因之一是，T2D的潜在病理生理学(包括胰岛素缺乏和对胰岛素作用的抵抗以及其他异常)很少通过干预措施完全恢复正常(Cell Metab. 2018;28(4):667；Diabetologia. 2011;54(10):2506-2514；DC. 2007;30(4):1002-1004)。此外，任何确定糖尿病缓解的标准都必然是主观的，即血糖水平连续谱上的一个点。尽管之前的共识声明建议使用不同的血糖阈值将糖尿病缓解分为部分和完全两类(DC. 2009;32(11):2133-2135.)，但这种区分可能会引入影响保单保费、报销和医疗编码相关决策的模糊性。既往声明中提出的应单独考虑超过5年的长期缓解的建议没有客观依据。本研究组怀疑这种区分是否有助于临床决策或过程，至少在获得关于长期缓解频率和相关医疗结果的更客观信息之前是如此。基于血糖测量的单一缓解定义被认为更有帮助。
其他候选术语有局限性。糖尿病“消除（resolved）”，意味着原始诊断有误或完全正常的状态已永久建立。术语“逆转（reversal）”用于描述血糖水平恢复至低于糖尿病诊断水平的过程，但不应将其等同于缓解状态。术语“治愈（cure）”尤其存在问题，在于它似乎表明该疾病的所有方面现已恢复正常，且无需临床随访或进一步管理高血糖复发或与潜在生理异常相关的额外风险。虽然治愈是一种希望的结果，就像癌症患者一样，但专家小组一致认为，在T2D的情况下应避免使用该术语。
诊断T2D缓解的血糖标准
广泛用于T2D诊断或血糖管理的指标包括HbA1c、FPG、口服葡萄糖激发后2小时的血浆葡萄糖，以及通过连续葡萄糖监测(CGM)测量的平均每日葡萄糖。专家组倾向于HbA1c低于目前用于糖尿病初步诊断的水平6.5% (48 mmol/mol)，并保持在该水平至少3个月，且不继续使用通常的降糖药作为主要决定性测量。用于检测HbA1c的方法必须有严格的质量保证，且检测必须按照与国际参考值一致的标准进行标准化(DC. 2007;30:2399-2400；Clin Chem Lab Med.2002;40(1):78-89；Clin Chem. 2018;64:1183-1192)。
然而，有许多因素会影响HbA1c测量值，包括血红蛋白变体、糖化率差异或红细胞存活率改变(可在多种疾病状态下发生)。关于哪些方法受变异型血红蛋白影响的信息，可在http://ngsp.org/interf.asp.找到。因此，在某些人中，当血糖实际升高时，HbA1c值可能正常，或者当平均葡萄糖正常时，HbA1c可能高。在HbA1c可能不可靠的情况下，建议采用CGM法检测24小时平均葡萄糖浓度作为替代方法。糖化血红蛋白值可计算等同于通过CGM观察到的平均葡萄糖，称为估计HbA1c (eA1C) (DC. 2017;40(12):1631-1640)或最近的葡萄糖管理指标(glucose managementindicator，GMI) (DC. 2018;41(11):2275-2280)。在HbA1c值的准确性不确定的情况下，可使用CGM评估平均葡萄糖和HbA1c之间的相关性，并识别正常范围外的模式(DC. 2017;40(8):994-999；JCEM. 2019;104(10):4356-4364)。
在某些情况下，低于126mg/dL (7.0 mmol/L)的FPG值可用作缓解的替代标准，正如高于该水平的值可替代T2D的初始诊断。这种方法的缺点是需要在空腹过夜采集样本，且重复测量值之间存在显著差异。75g口服葡萄糖激发后的2-h血糖检测似乎是一个不太理想的选择，部分原因是获得该检测的复杂性增加以及重复测量之间的高度可变性。此外，代谢手术干预可改变对口服葡萄糖的血糖反应的常见模式（口服葡萄糖激发后早期高血糖后随后低血糖），进一步混淆了对试验的解释。
考虑到所有替代方案，研究组强烈支持使用HbA1c < 6.5% (48 mmol/mol)作为通常情况下最可靠、最简单且最广为人知的定义指标。在某些情况下，eA1C或GMI < 6.5%可视为等效标准。
使用降糖药物时能否诊断为缓解（Remission）？
糖尿病缓解可通过改变生活方式、其他亚欧我或手术干预，或(通常情况下)这些方法的组合来实现。在诊断缓解前是否需要停止治疗取决于干预措施。涉及日常饮食和体育活动的生活方式改变对健康的影响远远超出了糖尿病的影响。此外，不仅实现糖尿病缓解而且普遍改善健康状况的可能性，可能促使个人首先做出这些改变。这些考虑因素也适用于手术方法，且不易逆转。因此，可在术后和持续生活方式努力的背景下诊断缓解。
在正在进行的药物治疗中，是否可以诊断出缓解（Remission）是一个更复杂的问题。在某些情况下，通过短期使用一种或多种降糖药物可以恢复出色的血糖控制，即使在停用这些药物后，血糖水平仍可维持在接近正常的水平。如果继续进行降糖药物治疗，则无法辨别是否发生了非药物依赖性缓解。只有在停用所有降糖药物的时间间隔足以使药物作用减弱并评估不使用药物对HbA1c值的影响后，才能做出缓解（Remission）的诊断。
该标准将适用于所有降糖药物，包括具有其他作用的药物。值得注意的是，二甲双胍可用于体重维持，以改善心血管疾病或癌症或多囊卵巢综合征的风险标记物(Drugs. 2003;63(18):1879-1894)。GLP-1受体阻滞剂可能有利于控制体重或降低心血管事件的风险，而钠-葡萄糖共转运抑制剂可能用于心力衰竭或肾脏保护。如果此类考虑妨碍了停用这些药物，则即使维持了接近正常的血糖水平，也不能诊断为缓解。可作出临床决策，在不检测是否缓解的情况下继续此类治疗，在这种情况下，是否实现了真正的缓解仍不清楚。专家组还认识到，一些药物具有轻度的降糖作用，但不适合用于降糖，如一些减肥药物。因为这些药物不是专门用于控制高血糖的，所以在诊断糖尿病缓解之前无需停用这些药物。
另一个值得关注的问题是，预防性药物干预对于已被诊断为缓解或以其他方式已知具有非常高的T2D风险的个体(如既往患有妊娠糖尿病的妇女)的可能作用。此类个体是否应作为降糖治疗(尤其是二甲双胍治疗)的候选对象？这是一个有争议的领域，有支持的也有反对的。支持药物治疗以防止显性糖尿病的出现或再出现，可能可以安全且廉价地消除一段时间的未达诊断标准但有害的高血糖症(DC. 2020;43(9):1988-1990)。另一方面，有观点认为，通过药物联合治疗预防β细胞恶化尚未得到令人信服的证明，预防性干预具有已知的成本和潜在风险(DC. 2020;43(9):1983-1987)。
预防性干预是否合理被认为超出了本声明的范围，但要注意的是，如果使用预防性干预，则无法知道缓解是否持续。根据本文件中提出的定义系统收集的数据可能有助于澄清在这种情况下可能使用的各种干预措施的作用。
诊断缓解的时间方面
当在T2D通过药物治疗或手术进行干预时，开始时间很容易确定，临床效果也很快显现(表1)。如果干预是通过改变生活方式进行的，获益的开始可能会更慢，可能需要长达6个月的时间来稳定这种影响。另一个时间因素是有效干预大约需要3个月才能完全由HbA1c的变化反映出来，HbA1c的变化反映了几个月期间的平均血糖。考虑到这些因素，需要在生活方式干预开始后至少间隔6个月，然后进行HbA1c检测才能可靠地评估应答。在更迅速有效的手术干预后，需要至少3个月的间隔时间使HbA1c值稳定。当干预为临时药物治疗时，或当生活方式或代谢手术干预被添加到先前的药物治疗中时，需要在停止任何降糖药物后至少3个月的时间间隔。在所有干预导致缓解的情况下，随后的HbA1c检测频率不超过每3个月一次，也不低于每年一次，以确认缓解的持续。与HbA1c相比，源自CGM的FPG或eA1C可在干预开始后的较短时间内稳定，或在血糖控制随后恶化时更快升高。当这些葡萄糖测量值代替HbA1c时，可在干预后更快采集，干预后更频繁采集，但因为它们的可变性更大，所以应通过重复测量来确认是否符合缓解开始或缓解丧失。
表1 决定T2D缓解的干预措施和时间因素
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干预 注意:缓解记录应包括干预前的HbA1c测量值 |
HbA1c检测前的间隔时间可以可靠地评估反应 |
随后检测HbA1c以记录缓解的持续情况 |
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药物疗法 |
干预停止后至少3个月 |
不应短于每3个月一次，不应长于每年一次 |
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外科手术 |
手术后至少3个月及停止任何药物治疗后3个月 |
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生活方式 |
开始干预后至少6个月，及停止任何药物治疗后至少3个月 |
关于药物治疗、生活方式或代谢手术干预后缓解的生理学考虑
当在短暂使用降糖药物后记录到缓解时，药物治疗的直接作用不会持续。逆转代谢控制不良(Endocr Rev. 1992;13(3):415-431)对胰岛素分泌和作用的不良影响可能建立缓解，但其他潜在异常持续存在，缓解持续时间差异很大。相比之下，当生活方式的持续改变导致缓解时，食物摄入、体力活动以及应激和环境因素管理的改变，可有利于长期改变胰岛素分泌和作用。在这种情况下，长期缓解是可能的，但不能保证。代谢手术的影响更深远，通常也更持久(DC. 2016;39(12):2247-2253)。胃肠道的结构变化导致一种新的激素环境。除其他变化外，这包括进食后血液中的GLP-1浓度增加数倍，这通过与大脑相关区域的相互作用可能会降低食欲和食物摄入，并额外改变外周代谢。通过这些机制重建葡萄糖稳态通常持续时间更长。解剖和生理变化本质上是永久性的，但即便如此，对血糖模式的预期影响可能不会无限期持续。可能出现部分体重恢复，β细胞量持续下降可能与葡萄糖水平随时间升高有关。
持续监测
出于上述原因，缓解是指糖尿病不存在，但由于高血糖经常复发，因此需要继续观察的状态。体重增加、其他形式疾病的应激以及β细胞功能的持续下降都可能导致T2D的复发。HbA1c检测或其他血糖控制测量应至少每年进行一次。需要持续关注健康生活方式的维持，对于其他情况，应避免使用已知可促进高血糖的药物进行药物治疗，特别是糖皮质激素和某些抗精神病药物。
代谢记忆或遗留效应(Vascul Pharmacol. 2012;57(5-6):133-138)在这种情况下是相关的。这些术语描述了既往高血糖对各种组织的持续有害影响。即使在缓解后，糖尿病的典型并发症--包括视网膜病变、肾病、神经病变和心血管疾病风险增加--仍可能发生(Diabet Med. 2015;32(9):1212-1220.)。因此，除了持续监测HbA1c外，应建议糖尿病缓解期患者定期进行视网膜筛查、肾功能测试、足部评估、血压和体重测量。目前，没有长期证据表明任何通常推荐的并发症评估可以安全中止。应建议处于缓解期的个体重新接受积极的医学观察，包括定期检查。
除T2D并发症的持续逐渐进展外，还有另一个与缓解可能相关的风险。这是在长期高血糖后，随着葡萄糖水平的迅速降低，微血管疾病突然恶化的可能性。特别是，当血糖控制不佳与视网膜病(除了存在微动脉瘤外)同时存在时，应避免葡萄糖水平快速降低，如果观察到血糖快速下降，应重复视网膜筛查。该建议主要基于胰岛素治疗开始或强化后视网膜病变恶化的经验，仅在基线时存在中度或更严重的视网膜病变时才会出现(Diabetologia. 2004;47(8):1380-1384.；Arch Ophthalmol. 1998;116:874-886)。其他干预措施也可能导致视网膜病变恶化，但有一些证据表明，代谢手术后这种风险较小(DC. 2015;38(3):e32-e33)。
进一步的问题和未满足的需求
前面的讨论主要是基于专家的意见。本指南无意就如何或何时应寻求血糖控制达到缓解的资格提供指导。本文也不旨在阐明确定缓解后预防性药物治疗的作用。相反，它提出了术语和架构，以促进未来的研究和信息收集，从而支持未来的临床指南。下面列出了一些需要进一步研究的领域。
使用6.5% HbA1c作为定义测量值的验证
应评估使用6.5%HbA1c (48 mmol/mol)作为诊断缓解的切点与使用6.0% HbA1c (42 mmol/mol)、5.7% HbA1c(39 mmol/mol)或其他水平作为预测复发或微血管或心血管并发症风险的相对有效性。应进一步探索使用CGM衍生数据调整HbA1c目标范围以确定血糖缓解的方法。可研究使用经判断相当于HbA1c <6.5% (<48 mmol/mol)的CGM衍生平均葡萄糖或使用FPG < 7.0 mmol/L (<126 mg/dL)替代HbA1c。
血糖测量时间的验证
在不改变预测效率的情况下，可能减少HbA1c检测频率。例如，在6个月和12个月时进行常规测量可能有助于确定短期内的缓解和复发风险。
确定缓解后二甲双胍和其他药物的效果评估
二甲双胍影响糖尿病血糖控制的主要作用是改善肝脏对门静脉胰岛素的反应性。是否可以通过其他机制延缓复发尚不清楚。诊断缓解后，使用二甲双胍或其他未用于血糖指示的药物治疗可能会延迟高血糖的复发和/或预防其他代谢紊乱的进展。关于这一点的客观信息有限，显然需要更多的研究。
缓解期非血糖指标的评估
改善血糖控制并不是代谢的唯一可能影响长期结局的方面。例如，循环脂蛋白谱、外周和内脏肥胖以及肝脏和其他组织中的细胞内脂肪沉积可能都是伴随血糖缓解的相关效应，或可能独立于血糖缓解，并且可以进行评估。药物、行为或手术干预后，GLP-1和其他肽介质的变化在评估复发或医疗事件风险中的作用仍不清楚。
缓解期研究
各种干预诱导的缓解的预期持续时间仍未明确定义，应更全面地检查与缓解后复发相关的因素。
缓解后的长期结局记录
缓解对死亡率、心血管事件、功能能力和生活质量的长期影响尚不清楚。对缓解期间与这些结果相关的代谢和临床因素了解甚少，无法确定。
为医疗保健专业人员和患者开发教育材料
针对缓解期个体的教育和筛查项目的开发和标准化将有助于各种建议在临床实践中的应用。
结论
通过使用当前和新兴形式的药物或生活方式干预或代谢手术，有时可使典型T2D患者的血糖水平恢复正常或接近正常。在这种情况下，持续代谢改善的频率、可能的持续时间及其对后续医疗结果的影响仍不清楚。为了便于临床决策、数据收集和结果研究，需要更明确的术语来描述这种改善。根据讨论，提议如下:
用于描述T2D代谢持续改善至接近正常水平的术语应为糖尿病缓解（remission of diabetes）。
缓解应定义为HbA1c恢复至<6.5% (<48 mmol/mol)，这种恢复是自发发生的或在干预后发生的，并且在没有常规降糖药物治疗的情况下持续至少3个月。
当HbA1c被确定为慢性血糖控制的不可靠指标时，可使用FPG < 126 mg/dL (<7.0 mmol/L）或从CGM值计算得出的eA1C < 6.5%作为替代标准。
用于记录缓解的HbA1c检测时机包括干预前、起始干预后和停止任何降糖药物治疗3个月后。
此后，应至少每年进行一次后续检测，以确定缓解的长期维持情况，同时进行常规推荐的糖尿病潜在并发症检测。
需要基于本声明中概述的术语和定义进行研究，以使用可用的干预措施确定T2D缓解的频率、持续时间以及对短期和长期医疗结果的影响。
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