针对不同研究目的，如何提出一个好的研究问题？
开展一项有影响力的临床研究，最基本的一个要求是提出一个合理的、有临床意义的研究问题。研究问题的提出应该让研究者看到一条清晰的研究路径，并产生对患者和医生有意义的证据。
如今，大型数据库的激增，加上统计软件的便捷使用，使得任何人都可以“四处查看”数据。如果没有一个明确的研究问题，研究往往是毫无意义的，还有可能会导致不明确或误导性的结果。
《Neurosurgery》上发布了一篇针对“Writing a Clinical Research Question”的综述，强调精心设计一个研究问题的重要性，并为撰写研究问题提供了建议。
基本概念
撰写一个清晰的主要研究问题，需要一系列步骤来定义所有必要的细节（图）。第一步是明确该领域的知识空白区。这需要对该主题和相关文献有深入的了解。一个好的研究问题应该解决当前领域一个重要的空白，如果这个空白被填补了，患者的病情可以得到改善。麦克马斯特大学的Haynes博士认为，在提出一个合理的研究问题时，明确已知和未知知识至关重要。
通过对文献的系统回顾、对重点人群和患者的访谈、以及对同领域专家的咨询，可以更彻底地评估该领域的研究现状。一些资助机构鼓励申请人在申请临床研究资助前，进行系统的文献回顾和小规模的试验性研究，以确保研究问题的准确性。
理想情况下，一个研究计划应该提出一个主要研究问题，这个问题应该包括研究对象、干预措施、研究结局以及统计分析计划，并且将其记录下来。这样在研究结束时，就可以通过“是或否”这种简单地陈述来作结论。
这个主要研究问题为研究者设定了正确的研究方向，通常决定了研究的样本量、可行性和预算。此外，这个主要研究问题通常在科研经费审批和发表过程中会受到审查。
还可以设计一些“次要”研究问题，但绝不应对主要问题产生影响。次要问题可以做亚组分析，或者评估不太重要的结局。次要研究问题的目的是确定对主要研究结果的潜在解释，并产生新的研究问题，但通常在这个研究中不会给出明确的答案。研究应有足够的把握度来回答一个主要研究问题。
提出明确的、可回答的研究问题是临床研究的早期关键步骤。使用统计软件在大型数据库中进行挖掘，如果没有预先确定的问题或假设，期望找到某些“重要的”东西，只会让事情变得“模糊不清”，不会为现有文献提供有意义的内容。一个单纯、简单的主要研究问题，结合大量可用的数据，是非常重要的。
研究问题一旦起草后，应与合作者、同事讨论，如果可能的话，还可以包括患者代表，以评估研究问题的清晰性、可理解度、重要性和可回答性。确定一个问题的可回答性，对临床医生来说可能是困难的。因为医生往往一次想回答的问题太多，这个时候能够把话题缩小到足以回答一个清晰的问题就很重要。
当然，临床上有很多有临床意义的问题需要解决。如果可能的话，应该选择影响最大且最重要的问题，不过也有可能需要一些初步的研究问题来证明或帮助提炼主要问题。
做临床研究，研究问题往往来源于临床实践中存在欠缺的地方。最重要的是，问出一个有意义的研究问题，制定和执行这个研究，然后将研究结果回到临床实践中验证，这是要提出研究问题的首要原因。
一个精心设计的研究问题可以提供显著的价值，但是一个计划不周的研究问题可能会严重影响研究设计，并在分析数据时造成显著的局限性，削弱了该研究解释问题清晰性的能力，所以应花充分的时间来拟订研究问题。这个经常被大家忽视，但在这个阶段进行合适的思考、资源和调查是至关重要的，花一个小时和统计学家或临床流行病学家讨论一个有重要意义的研究问题，是非常值得的。
制定研究问题的标准
Hulley及同事们制定了FINER标准，这个标准为提出好的研究问题提供了参考标准（表1）。包括研究可行性（feasible），激起研究者兴趣的话题（interesting），创新性（novel），符合伦理标准（ethically），与科研领域、临床策略的相关性（relevant）。
FINER标准是帮助研究人员选题的一个起点，创新性至关重要。当然，对于不是那么创新、旨在重现其他研究结果的研究，也是有一定作用的。
另一种是PICOT方法，它可能更有助于定义研究问题的具体组成部分。PICOT：研究对象（population）、治疗干预方式（intervention）、对照组（comparison group）、结局（outcome）、研究或者调查的时间安排（timing）。
使用PICOT方法可以使得研究围绕提出的问题进行，问题可以通过明确临床人群的纳排标准来提出。一旦确定了研究人群、干预措施和结局，研究者或许就可以确定最合适的研究方法。
评估某种干预措施提出的研究问题
针对治疗措施的研究应该为治疗方案推荐提供高质量的数据。在这种情况下，通常要面临做出临床决策，即在2种或2种以上治疗方案中选出最佳方案。这种研究可能会基于一个简单想法，例如，“对于脑积水患者，可调压分流管是否优于固定压力分流管?”，基于这个想法，这种简单的研究问题应该被写下来，答案为是或否。
如上所述，研究问题的组成部分应包括：研究对象是谁、干预措施是什么、研究结局是什么，以及将如何来做统计分析。
因此，上述一般性研究问题可以更准确地表述为：对于新诊断为脑积水的18岁以下儿童，可调压分流管能否将分流术后1年存活率从60%提高到70%？这样写，读者马上就会明白研究对象为新诊断为脑积水的18岁以下儿童，干预方式是插入一个可调压管或压差阀进行分流，主要结局是分流术后存活率，这意味着需要进行时间-事件分析（time-to-event analysis）。分流术后1年生存率从60%提高到70%，表明这是研究人员希望发现的差异。
研究问题的要点（或摘要）中，应该突出研究的关键内容，这些内容会在详细的研究方案中进行阐述。阅读问题要点（或摘要）后，审稿人会立即理解基本的入组标准、干预方式、结局和统计分析计划。根据研究问题中的事件发生率，可以对样本量大小进行估算，从而决定研究预算和可行性。
研究样本的选择对研究的内部真实性和外部真实性都有影响。上述例子中（对于新诊断为脑积水的18岁以下儿童，可调压分流管能否将分流术后1年存活率从60%提高到70%？）的外部真实性仅限于儿童，该研究问题的结论可能不适用于正常压力脑积水的老年患者。样本选择对内部真实性的影响可能不太明显，但涉及到研究人群内部的差异对结果的影响。
例如，上述例子中的研究问题可能太过宽泛，因为覆盖了脑积水的所有形式。也许可调压分流管对脑室大的年龄较大儿童有益，但在患有脑积水的婴儿中却表现不佳。因此，将所有年龄的患者纳入研究，可能会出现阴性结果，而错过了某个亚组人群的阳性结局。
可以检索现有文献来评估这些问题，并在必要时进一步细化研究问题。可以适当地提出一个次要问题，例如在脑室大的年龄较大儿童亚组中，可调压管能否提高分流术后生存率。
研究中干预措施的选择很重要。为了研究结果能发挥作用，理想中的干预措施应该是临床实践中可实施。即便是该干预措施还没有广泛应用，但也可以通过改变政策和进行培训，扩大该干预措施的实施范围。此外，干预措施应该是大多数医生都能做到的。例如，如果一项关于肿瘤切除的研究结果发现全切除术很重要，那么研究结果只适用于能够做全切除术的医生。
选择结局指标也至关重要。理想情况下，应该只选择一种结局指标，并且用来做主要分析。主要结局应该是可靠和有效的，可靠的结局指标在检测多次情况下具有可重复性。如果一个结局不可靠，它就不可能有效。证明信度和效度需要大量的工作，因此研究者应该在现有的文献中寻找已经证明信度和效度的结局指标。
这个结局指标应该对患者很重要。当需要极长的时间才能获得这个指标时，可以考虑替代结局指标，但结局指标还是要尽可能选择患者关注的指标。在上面的例子中，分流术后存活率对患者来说可能很重要，因为这与住院和再手术有关。另外，为了获得更好的认知功能，患者会接受重复的脑积水手术。在这种情况下，最佳的结局指标可能是特定年龄患者的认知功能。
结局指标的选择除了对患者要重要之外，应该也是可测量的。例如分流失败的时间是可以测量的，儿童的认知功能可以使用量表进行评估。使用可测量的结局将可提高研究结果的重现性。
最后，在主要结局的选择上应考虑到观察者偏倚。因为评估者对干预措施的意识不同，因此结果评估会受到评估者的既往知识或评估者偏倚的影响。乍一看，分流术失败似乎是客观存在的事情。事实上，儿童可能会出现轻微的症状和模糊的影像学表现，因此很难决定是否要更换分流管。在这种情况下，医生可能会根据自己对分流管的认知，选择是否再次手术，这就是观察者偏倚。
为了尽量减少观察者偏倚，临床试验中经常运用盲法来避免这种现象，但在外科干预措施中盲法很难实现。在脑积水的临床研究中，采用了一种裁决方法，将干预措施的信息删除后，将临床记录和影像提交给裁决委员会，由委员会盲态审核数据，并判断每个患者是否达到了主要结局。
研究问题应该明确想要测量到的结局差异。差异越小，研究所需的样本量就越大。理想情况下，研究人员应该选择具有临床意义的最小差异，即最小临床意义差值（MCID）。要确定MCID，需要患者和医生的共同加入。从医生的角度来看，MCID将使医生改变自己的临床实践，这种改变包含了操作的复杂性和成本问题。
理想情况下，MCID还应该评估患者接受干预措施所带来的风险、成本、痛苦和不便后，潜在益处还有多大。对于大多数研究结局，MCID都未正式确定。但研究能够检测到的差异大小非常重要，应该从一开始就进行讨论和计划。
评估相关性提出的研究问题
虽然关于治疗干预措施的研究问题，对研究人员帮助很大，但并不总是可行的，了解其他研究设计也很有必要。文献中最常见的一种设计方法是相关性研究。例如，研究者可能会提出 “肿瘤切除术后复发的危险因素是什么?”，研究问题设计的基本原则应该是相同的，但有细微的差别。
这类问题中，研究问题应该包括感兴趣的暴露因素、主要结局以及可能影响主要结局的协变量。“在调整手术切除范围、组织学解剖和年龄后，BRAF基因状态是否与肿瘤复发有关？”，用这样的方式写下这个研究问题，研究者会列出已知的复发风险因素，并在BRAF基因状态评估中考虑到这些因素。通过增加肿瘤复发的定义，制定时间依赖性统计分析计划，这个问题还可以进一步改善。
结论
在所有的临床研究项目中，明确研究问题，说明研究计划的关键内容是基本的开始步骤。这样做的主要优势是可以让研究者思考并明确研究的关键因素：研究对象、暴露因素（治疗或风险因素），以及如何测量结局？
要从研究开始明确这些问题，就需要与同事讨论和合作，向有经验的临床研究者和统计学家咨询，以找出该领域的一个研究空白。提出一个好的研究问题是研究成功的基础，，也为细化研究方案提供参考。
参考文献：Neurosurgery. 2019 Jan 1;84(1):12-16.