中重度创伤性脑损伤后血管升压药选择与临床和功能结局的相关性：TRACK-TBI研究
中重度创伤性脑损伤(TBI)后早期低血压与死亡率增加和长期结局不良相关。现行指南建议在TBI后使用静脉血管升压药维持血压。关于TBI后血管升压药物选择的数据极少，导致临床实践中的多样性。来自美国杜克大学的Krishnamoorthy教授团队及TRACK-TBI调查组就TBI后血管升压药选择及其与临床和功能结局的相关性进行研究，结果发表在2021年8月的《NeurocritCare》
doi:10.1007/s12028-021-01280-7
研究背景
创伤性脑损伤(TBI)仍然是美国重大的公共卫生负担之一，占所有创伤相关死亡的近30%。此外，中重度TBI是长期残疾的重要来源，包括损伤后一年内认知和运动功能显著下降。为了改善TBI后的预后，重度TBI管理指南旨在减少原发性和继发性脑损伤，包括尽可能减少脑缺血、颅内高压、低血压和多器官衰竭。特别是，中重度TBI后的早期低血压可引起脑缺血，损害脑血流动力学，并与损伤后死亡率增加和不良临床结局密切相关。
鉴于最佳血流动力学可能具有患者特异性，现行指南支持50-69岁患者维持收缩压(SBP)≥100 mmHg，15-49岁或≥70岁患者维持收缩压≥110mmHg。然而，目前尚无增加血压的特定策略（例如，推荐特定的血管升压药），导致既往文献观察到的临床实践的多样性。静脉血管升压药，通常是去氧肾上腺素或去甲肾上腺素，用于提升TBI后的血压，从而增加脑灌注压(CPP)，尽管其对脑血管系统的影响仍不清楚。血管升压药已在一些重症监护范例中进行了广泛研究，如感染性休克，但可用于指导临床医生选择最佳早期血管升压药以支持TBI后的血压的数据很少。因此，本研究的目的是(1)描述中重度TBI后早期低血压的血管升压药使用模式和(2)检查初始血管升压药选择与损伤后临床和功能结局之间的相关性。我们假设初始血管升压药选择存在差异，去甲肾上腺素与临床结局改善相关。
研究方法
我们对入组TBI临床研究和知识转化(TRACK-TBI)前瞻性队列研究的成人患者进行了二次分析（回顾性队列研究）。TRACK-TBI是一项18个中心的队列研究，患者在钝性TBI后24h内在I级创伤中心急诊科(ED)接受评估，并进行头颅CT扫描，同时获得患者或近亲代理人的知情同意。除了收集受伤后一年内的多维结局组合外，还收集了详细的医院就诊数据（包括有时间标记的诊断、药房和实验室信息）。如果患者符合以下标准，则从TRACK-TBI队列中排除：可能干扰随访和结局评估的显著既往病史；囚犯或被拘留的患者；妊娠；精神病史；严重精神健康疾病或严重衰弱性神经系统疾病；干预性试验的受试者；或ASIA评分为C或更差的穿透性头部或脊髓损伤。由经过培训的研究协调员使用结构化数据收集工具收集数据。本研究获得了杜克大学机构审查委员会的批准。
我们观察了TRACK-TBI队列中年龄>17岁的中重度TBI患者，定义为复苏后GCS评分<13分，他们入院后48小时内进入ICU并接受血管升压药治疗。在受伤后（48小时内）选择早期血管升压药治疗是为了增加受伤引起低血压的可能性，而不是因为随后的医院并发症（如败血性休克或肺栓塞），以及在大脑对继发性损伤最敏感的时期。为了避免早期混合血管升压药治疗，我们排除了在首次使用血管升压药的第一个小时内接受一种以上血管升压药的患者。
主要暴露是受伤后入院48小时内最初选择的血管升压药。最初选择的血管升压药分为：去氧肾上腺素、去甲肾上腺素和其他血管升压药（去氨加压素、多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素和麻黄碱）。鉴于研究队列中绝大多数患者接受去氧肾上腺素或去甲肾上腺素作为初始血管升压药，我们认为这两种药物是我们的主要暴露，且文献支持其是目前临床实践中治疗创伤性脑损伤后低血压最常用的血管升压药。主要结局是6个月GOSE评分，GOSE 5-8分被视为良好结局，GOSE 1-4分被视为不良结局。次要结局包括：住院时间、ICU住院时间、住院死亡率、新的透析需求和6个月残疾评定量表（DRS）。
协变量包括人口统计学特征(年龄、性别、种族、民族、教育水平)、辅助治疗(颅内压监测、输血、接受渗透疗法、机械通气)和损伤特征(损伤原因、损伤机制、鹿特丹评分、首次头颅CT是否有出血，GCS评分，头部简明损伤评分，非头部损伤严重程度评分，急诊室平均收缩压)。
研究人群的人口统计学和临床特征
最终的研究人群包括TRACK-TBI队列中来自17个不同临床中心的156例患者（图1)。研究人群的人口统计学和临床特征详见表1，121例(78%)为男性，平均年龄为43.1岁（SD 17.3）。白人患者占81%(122)，27例(18%)为西班牙裔。到达时的平均GCS为5.0 (SD 2.8)，平均损伤严重度评分为8.3 (SD 9.2)，头部AIS为4.1 (SD 1.1)。平均初始ED SBP为140 mmHg (SD 34)，MAP为106 mmHg (SD 26)。尽管不同临床研究中心的选择不同，但接受去甲肾上腺素和去氧肾上腺素作为初始血管升压药的患者具有相似的基线临床特征。
血管升压药使用
在研究期间，79例(51%)患者接受去甲肾上腺素，69例(44%)患者接受去氧肾上腺素作为低血压治疗的初始血管升压药。仅8例(5%)患者接受了其他的初始血管升压药。在所有接受血管升压药的患者中，71例(46%)在给予首次血管升压药后至少1h后接受了第二次血管升压药，从初始给药至第二次给药的平均时间为27.8 h(SD 39.6)。42例(59%)接受去氧肾上腺素作为初始血管升压药的患者接受了第二次给药，25例(35%)接受去甲肾上腺素作为初始血管升压药的患者接受了第二次给药。关于血管升压药的选择、使用的变化以及初始和二次给药的重叠等更多细节如图2所示。
临床和功能结局
补充表1显示了倾向加权前后的协变量分布。表2显示了早期暴露于去甲肾上腺素与去氧肾上腺素的患者的主要和次要临床结局。在可获得6个月GOSE数据的120例患者中，我们将每例患者分为结局有利(GOSE 5-8)或结局较差(GOSE 1-4)。32%接受去甲肾上腺素作为初始血管升压药的患者结局良好，而40%接受去氧肾上腺素作为初始血管升压药的患者结局良好。与去氧肾上腺素相比，选择去甲肾上腺素作为初始血管升压药与6个月GOSE改善无关（加权OR 1.40，95%置信区间0.66-2.96，p =0.38）。此外，未发现与任何次要结局的显著相关性，包括6个月DRS(p= 0.78)、住院时间(p = 0.53)、ICU住院时间(p = 0.31)、住院死亡率(p = 0.23)和新的透析需求(p = 0.79)。使用有序logistic回归的敏感性分析显示，6个月GOSE主要结局的风险估计稳定（加权OR 1.40，95%置信区间0.66-2.96，p = 0.38）。图3显示了与去氧肾上腺素相比，选择去甲肾上腺素的患者中GOSE的分布。
图1：患者入组流程
表1：者的人口统计学和临床特征
（接）表1：患者的人口统计学和临床特征
（接）表1：患者的人口统计学和临床特征
图2：初始和二次血管升压药使用的面积比例维恩图
表2：去甲肾上腺素(NE)或去氧肾上腺素(PE)作为初始血管升压药选择与主要和次要结局的相关性
图3：按初始血管升压药暴露列出的GOSE分布
研究结论
大多数中重度TBI患者在脑损伤后接受去氧肾上腺素或去甲肾上腺素作为血压支持的一线药物。与去氧肾上腺素相比，初始选择去甲肾上腺素与临床或功能结局改善无关。需要进一步的研究来更好地个体化的实施TBI患者的血管升压治疗。
我们进行了一项多中心研究，以检查TBI后早期血流动力学管理中不同血管升压药的使用模式及其与长期临床和功能结局的相关性。我们发现：(1)中重度TBI后早期血流动力学管理最常用的血管升压药是去甲肾上腺素和去氧肾上腺素，(2) 在临床或功能结局方面，最初接受去甲肾上腺素治疗的患者与最初接受去氧肾上腺素治疗的患者相比没有显著差异。
我们的研究结果与之前TBI后血管升压药使用模式的研究一致。2011年一项关于重度TBI后初始使用血管升压药的单中心回顾性研究发现，去氧肾上腺素作为首选，而Dhillon等发现去甲肾上腺素在83例严重TBI患者的回顾性队列研究中最常见。尽管血管升压药的选择存在差异，但根据当前文献，一种血管升压药相对于另一种血管升压药的获益仍不清楚。目前在临床实践中，使用血管升压药治疗是通过增加MAP来恢复和维持足够的CPP（CPP= MAP–颅内压[ICP]），从而确保脑血流量(CBF)符合代谢需求。然而，血管升压药的选择对这些脑血流动力学指标的影响各不相同。作为一种选择性α-1受体激动剂，去氧肾上腺素常被用作动脉血管收缩剂以增加MAP。给予去氧肾上腺素后MAP升高引起随后的反射性心动过缓、心输出量减少，并与CBF增加相关，但反常地降低了脑组织氧饱和度。去甲肾上腺素主要具有α-1受体激动特性和轻中度β-1受体激动特性，除变力性和变时性作用外，还可引起动脉血管收缩。在健康患者中，已证实去甲肾上腺素可升高MAP，维持心输出量，但也可降低脑组织氧饱和度。在儿童患者中，Di Gennaro等发现与去氧肾上腺素相比，去甲肾上腺素与给药3 h后临床相关的CPP升高有关。在成人中，Sookplung发现与去甲肾上腺素或多巴胺相比，接受去氧肾上腺素的TBI患者在给药3h后的MAP和CPP显著升高。这些混合结果反映在最近的一项系统综述中，该综述比较了血管升压药的使用与临床结局，发现没有证据支持去甲肾上腺素在增强CPP方面优于去氧肾上腺素。
我们的研究首次检验了TBI后血管升压药的选择以及长期临床和功能结局。基于本研究的发现，对于TBI患者可以有选择性的使用血管升压药，并考虑使用其他临床变量来指导血管升压药的选择以增加血压和限制低灌注。例如，发生心源性休克、感染性休克或超声心动图显示收缩功能障碍的TBI患者可能从去甲肾上腺素而非去氧肾上腺素的选择中获益。这些观察结果是根据之前的文献推断的，但此类结论需要在未来的研究中进行检验。对于无中心静脉通路的患者或未从去甲肾上腺素获益的患者，临床医生可考虑给予去氧肾上腺素。未来比较TBI后血管升压药治疗效果的研究应考虑使用血流动力学状态的个性化指标（如心肌负荷、自主神经功能、和床旁超声心动图的左心室射血分数）和脑血管反应性指导血管升压药的选择，并进行随机对照试验，以帮助确定最佳的血管升压药。
本研究存在一些局限性。首先，TRACK-TBI的数据代表的是大型I级创伤中心，可能不能代表美国的所有临床研究中心。其次，尽管去氧肾上腺素和去甲肾上腺素组通过倾向加权显示了相似的基线人口统计学和临床特征，但研究中心之间在血管升压药的初始选择方面存在显著变异性。第三，尽管TRACK-TBI的总体样本量较大，但符合研究入选标准的病例数量相对较少，可能导致缺乏统计学把握度以致风险估计的精确度降低。第四，虽然可获得关于药物暴露的详细信息，但未获得关于低血压潜在机制的信息；因此，无法评估休克状态的类型（出血性、心源性、阻塞性、分布性），可能导致分析中的偏倚。第五，未随机分配至血管升压药组引入了适应症的潜在混杂因素，尤其是关于头部损伤严重程度；我们的研究通过使用因果推断框架和使用倾向性加权分析方法解决了这一问题，但仍可能存在偏倚风险。第六，近一半的研究人群(46%)在首次使用血管升压药后平均27.8h接受了第二次血管升压药；而我们考虑了额外使用血管升压药、液体治疗、以及血压反应作为初始血管升压药选择和临床/功能结局之间因果途径的介质（未校正这些变量），这可能使初始血管升压药选择的作用难以分离。最后，尽管在TRACK-TBI研究中收集了广泛的临床变量，我们的观察性研究仍存在残余混杂的风险。
译者简介：
伍碧武，神经外科博士
复旦大学附属华山医院神经重症主治医师，硕士导师华山医院神经外科张义教授，博士（在读）导师华山医院周良辅院士。目前跟随胡锦教授主要从事高血压脑出血方面的临床和科研工作。
微信号 : 华山神经重症