四代EGFR 靶向药已经来到国内，治疗奥希替尼耐药和20ins，双剑齐辉！
EGFR已经成为肺癌患者家喻户晓的突变靶点，针对这一靶点的药物从一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）发展到二代EGFR-TKI（阿法替尼和达克替尼），因为发现了T790M突变位点，又衍生出了三代EGFR-TKI奥希替尼。奥希替尼作为经典的第三代EGFR-TKI，解决了一代、二代EGFR-TKI耐药难题。但是作为靶向药物，终究面临耐药的宿命。那么问题来了，奥希替尼耐药了怎么办？别急，新方案已经出现。
Amivantamab （JNJ-61186372，JNJ-6372）
是一款靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体，能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。需要注意的是，这个药物属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，与既往的EGFR口服TKI决然不同，将为以口服TKI主导的EGFR治疗临床带来新的治疗模式。
1. JNJ6372单药或与三代TKI联合，强势挑战奥希替尼耐药获希望！
在一项I期临床研究（NCT02609776）纳入了108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者，结果显示，58例EGFR三代药耐药患者的总有效率28%，16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）。单药的疗效随令人欣喜但还是有待提升，因此后续又开展了联合用药JNJ-6372联合三代TKI。
今年ESMO大会上报道Amivantamab单药或联合Lazertinib治疗EGFR 突变的NSCLC患者的I期临床试验。在45例奥希替尼耐药患者中，总有效率可以达到36%，疾病控制率达到60%。是目前奥希替尼耐药后有效率最高的方案。因此，一旦JNJ-6372上市，奥希替尼/阿美替尼联合6372的方案将解决耐药并可能冲击一线二线。
其实除了JNJ-6372,岸迈生物的EMB-01也是针对的是EGFR和cMet两个靶点，其设计主要为解决患者接受靶向药物治疗后的EGFR突变及Met扩增带来的耐药问题。已有的临床前研究数据显示，EMB-01对肿瘤的抑制具有更长的持久性，目前EMB-01处于I期临床研究阶段，由广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长吴一龙教授担任该项研究的主要研究者（PI），预计EMB-01可以在今年上半年完成I期临床研究并进入II期研究阶段。
除了治疗奥希替尼耐药，JNJ-6372还可以治疗EGFR 20ins的NSCLC患者。
基于I期CHRYSALIS研究（NCT02609776）的结果。数据显示，在携带EGFR外显子20插入突变的晚期NSCLC患者中，amivantamab治疗显示出持久的缓解：（1）在所有可评估患者中，总缓解率（ORR）为36%、中位缓解持续时间（DOR）为10个月、临床受益率（≥部分缓解[PR]+疾病稳定≥12周）为67%；（2）在先前接受含铂化疗的可评估患者中，ORR为41%、中位DOR为7个月、临床受益率为72%。
因此，2020年3月，美国FDA授予Amivantamab突破性药物资格，用于治疗含铂化疗后疾病进展的EGFR20外显子插入突变NSCLC患者。
2. Amivantamab （JNJ-6372）二线治疗EGFR20ins，ORR为36%
此外目前正在开展的2020 WCLC会议上，JNJ-6372治疗EGFR 20ins的研究也被报道。WCLC大会上介绍了CHRYSALIS 研究中Exon20ins队列的最新研究进展。
在经铂化疗预处理队列（n=81）中，中位随访时间为6.5个月（1.1-29.3），研究者评估ORR为36%（29/81），所有应答者均获得部分缓解（PR）。临床受益率为73%（59/81）。中位缓解持续时间为6.8个月，29例有效的患者中存在18例持续应答（最长为16个月以上），中位PFS为8.3个月，中位总生存期（OS）为22.8个月。JNJ-6372用于铂类化疗联合治疗后的EGFR20ins型NSCLC患者的产生了一定的疗效，且疗效持久、安全性可控。
此外，2020 WCLC会议上也会公布，TAK-788和Poziotinib治疗EGFR 20ins的NSCLC患者的疗效。
1）Mobocertinib（TAK-788）后线治疗EGFR20ins，ORR高达40%！
2）Poziotinib治疗EGFR/HER2 20ins，ORR高达39%！
3. JNJ-6372已向FDA提交BLA，上市有望！
2020年12月份，杨森宣布，旗下EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab（JNJ-61186372; JNJ-6372）的生物制剂许可申请（BLA）已提交给FDA，用于治疗铂类化疗进展的EGFR 20ins转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。作为近年来EGFR领域的后起之秀，JNJ-6372不仅有望成为首个获批上市的针对20ins的药物，在奥希替尼耐药的治疗上也具有出色的成绩。一旦上市，将掀起EGFR领域的新高潮。
4. 中国CDE也将JNJ-6372和TAK 788纳入EGFR20ins突破性疗法！
鉴于JNJ-6372的良好疗效，9月29日，国家药监局CDE官网更新，将肺癌进口新药JNJ-6372纳入突破性疗法栏目。与JNJ-6372一同拟纳入突破性疗法的药物还有Mobocertinib（TAK 788），这是一种高选择性、不可逆的EGFR/HER2 20外显子插入突变的抑制剂。对于20外显子插入突变，抗体的疗效也优于小分子；而抗体需静脉注射，小分子药物需口服，如果二者疗效接近，小分子药物或更有前景。