Buchwald-Hartwig偶联25周年历程

芳胺是化学中的基础产物和合成砌块，在药物化学和农药学中显得尤为重要。传统的合成方法是经历硝化，还原，活化芳烃底物的亲核取代步骤，或铜催化的芳胺与芳烃卤代物的Ullmann反应。这些方法的缺点非常明显，包括有限的底物范围和较差的官能团兼容性。铜催化的Ullmann需要当量级别的铜催化剂，往往需要很高的温度。最近几年发展的Chan-Lam反应以及来自中科院上海有机所的马大为研究员（马大为研究员把催化剂比作挖掘机）在降低催化剂用量和降低反应温度等方面做出了突出的贡献。钯催化的Buchwald-Hartwig偶联极大地改变了这一方向，目前已经成为构建C-N键的基础方法。

这个反应最早可以追溯到1983年，Migita报道的钯催化芳基溴代物与锡酰胺的偶联反应。1994年，两个独立的报道出现，Hartwig团队研究了该反应的中间体和催化物种，Buchwald团队报道了避免分离锡酰胺的改进方法。一年后，也就是1995年，两个团队独立报道了可以被称为现在C-N键构建反应典型的钯催化，大位阻键参与的偶联反应，开创了先河。

目前该类反应的机理使用的是Hartwig早期建议的机理，也是目前公认的反应机理，氧化加成，底物配位，脱质子和还原消除步骤。

经过二十几年的发展，该类反应的机理研究的已经比较透彻，并出现了一些标准的反应配体，如Hartwig发展的CyPF-t-Bu 配体，Buchwald发展的BrettPhos和RuPhos配体，目前这两个配体也被认为是高效的配体，当然也是商品化的试剂。除此之外，BippyPhos和氮杂环卡宾iPrHCl配体使用也非常广泛，并且也可以直接买到。目前该类反应的底物已经可以做的很广，并且催化剂用量可以降到百万分之几的级别。

当然评价一个反应的指标不仅仅是在小量上面，工业化生产或放大生产是一个硬指标，可喜的是目前该类反应在工业上已经可以做到公斤级别的规模，实用性不言而喻。

尽管该方法已经成熟地被用于构建各种C-N键，对它的效率和底物范围的改进从未停止过。AstraZeneca报道了非常有意思的流体反应器，可连续进行生产。最近 Buchwald团队报道使用DBU做键，在室温下进行高效的偶联反应。同时，随着光化学的不断发展，科学家们将该技术与钯催化偶联相结合，也可允许反应在室温下高效进行。此外，电化学与胶囊技术也被用于该反应，均取得了不错的结果。总之发展还在继续。

25年前，Buchwald-Hartwig革新了C-N的构建技术，目前已经发展成为该领域的最常用方法。该方法目前已经发展有机合成的主要工具之一，和钯催化的其它反应如Suzuki等处于同一水准。不仅在学术上，在工业上应用同样显著。

参考文献：

Org. Process Res. Dev. 2019., DOI:10.1021/acs.oprd.9b00161