Shiina大环内酯化反应

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羟基羧酸利用2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA; Shiina试剂)，催化量的缩合剂(DMAP, DMAPO, PPY, etc)和三级胺，在温和的条件下进行大环内酯化的反应。此反应是东京理科大学的Isamu Shiina教授在1994年率先报道的，当时是用路易斯酸催化反应。后来又在2002年发表了在碱性条件下利用亲核催化剂进行酯化的方法。

最开始利用酸性条件的方法是需要加热才能反应完全，碱性方法只需在室温条件下就可以反应完全。与需要加热回流条件的Yamaguchi法相比，该方法活性更高。并且此方法可以用于二级醇底物。此外，该试剂不仅能用于大环内酯化反应，同样可以用于分子间的酯化，酰胺化反应。

反应机理

在酸性条件下是利用对三氟甲基苯甲酸酐作为脱水剂，路易斯酸作为催化剂。反应时将底物羟基酸缓慢的加入到脱水剂和催化剂的混合液中。

碱性条件下是利用2-甲基-6-硝基苯甲酸酐作为脱水剂，三级胺当碱并在催化量的亲核催化剂的作用下进行的。羟基羧酸先和酸酐形成混酐，然后亲核催化剂选择性的进攻羟基酸的羰基（由于苯甲酸位阻较大）形成活性羰基化合物，底物的羟基亲核进攻其羰基，与此同时苯甲酸脱掉其质子，关环得到产物。

上述机理中除了最后环化成酯，前两步都是可逆的，生成的混酐会很快环化被消耗掉。一般在反应中会缓慢加入底物，通常为十几小时，这样可以保证生成的混酐都进行关环，而不是进行二聚。

反应实例

Shiina, I.; Kubota, M.; Osumi, H.; Hashizume, M. J. Org. Chem. 2004, 69, 1822. DOI:10.1021/jo030367x。

Shiina, I.; Fukui, H.; Sasaki, A. Nature Protocols 2007, 2, 2312. doi:10.1038/nprot.2007.316。

参考文献

1、化学空间：http://www.chem-station.com/cn/reactions/%e7%bc%a9%e5%90%88%e5%8f%8d%e5%ba%94/2014/10/post-3143.html

2、维基百科：https://en.wikipedia.org/wiki/Shiina_macrolactonization