可治性罕见病—肥厚型心肌病

一、疾病概述

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种以心室壁肥厚、增生为特征，常为不对成性肥厚并累计室间隔，左心室血液充盈受阻，舒张期顺应性下降，并且不能够被引起心脏负荷异常的其他疾病（如高血压，瓣膜病变）所解释的原发性心肌病^[1]。肥厚型心肌病也被认为是一种基因突变所致的常染色体显性遗传病。它是影响儿童和青少年的第二大常见心肌病变类型^[2,3]，也是青少年及运动员心源性猝死的主要原因。芬兰，澳大利亚和美国的流行病学资料显示每年肥厚型心肌病的发生率0.24/100000～0.47/100 000^[2～4]。欧洲心脏病协会将肥厚型心肌病分为家族性／基因遗传型和非家族性／非基因遗传型，且多数患者均存在家族遗传史。肥厚型心肌病病因多样，已证实40%～60%患者存在肌节蛋白基因突变，5%～10%患者存在非肌节蛋白相关的基因突变，少数患者由淀粉样变和内分泌紊乱等非遗传学因素引起^[5]。

二、临床特征

部分肥厚型心肌病患者没有任何临床表现，而在体检中被发现。有症状者主要表现为呼吸困难、胸闷、胸痛、心悖、晕厥，甚至猝死。婴幼儿可表现为喂养困难、生长发育迟缓。

儿童肥厚型心肌病的预后主要取决于其病因与确诊年龄^[6]。继发于先天性代谢缺陷或畸形综合征的儿童主要在出生早期发病，5年生存率分别为42%和74%。患神经肌肉疾病的儿童通常在较大年龄发病，5年生存率可达98%。病因未明的儿童，出生后1年内确诊发病的患者和1岁以后确诊患者的5年生存率分别为82%和94%^[6]。对于出生后1年内发病的患儿，充血性心力衰竭为引起死亡最常见的原因^[6]。而猝死则是婴幼儿期后肥厚型心肌病患者的主要死亡原因^[6]。

三、诊断

通常根据婴幼儿的心脏杂音或充血性心力衰竭的症状（包括呼吸困难，喂养困难，多汗和发育停滞）的评估进行肥厚型心肌病的诊断^[7]。这些症状通常发生于合并左心室（常伴随右心室）流出道梗阻，左心收缩功能呈现高动力性，同时左心室舒张功能开始下降的时候^[8]。对于年龄稍大的儿童，通常通过评估临床表现，心电图检查异常（最常见左心室肥大，ST-T改变，胸导联T波倒置，病理性Q波），心脏杂音（胸骨左缘第3～4肋间粗糙的喷射性收缩期杂音等）或亲属肥厚型心肌病相关基因筛查进行诊断。心内膜心肌活检出现心肌细胞畸形肥大有助诊断。

任意成像手段（超声心动图、心脏核磁共振成像或计算机体层摄影）检测显示，成年人并非完全由于心脏负荷异常引起的左心室心肌某节段或多个节段室壁厚度≥15 mm;儿童左心室壁厚度≥预测平均值+2个标准差可诊断为肥厚型心肌病。对于肥厚型心肌病患者的一级亲属，若发现无其他已知原因的室壁厚度≥13 mm，即可诊断为HCM^[5]。

四、鉴别诊断

1．扩张型心肌病

扩张型心肌病为左、右心室或双侧心室扩大，伴有心室收缩功能减退，伴或不伴充血性心力衰竭。心电图室性或房性心律失常多见。胸片检查可见心影增大，超声心动图、心导管检查可见心腔增大，而肥厚型心肌病表现为室间隔、心室壁的肥厚。

2．心室间隔缺损

两者收缩期杂音部位相近，但心室间隔缺损为全收缩期杂音，心尖区多无杂音，通过超声心动图、心导管检查及心血管造影可以鉴别。

3．主动脉瓣狭窄

同肥厚型心肌病的症状和杂音性质相似，主动脉瓣狭窄的收缩期杂音位置较高，以胸骨右缘第2肋间为主以及胸骨左缘2～4肋间明显；主动脉瓣第二音减弱；珂出现舒张早期吹风样杂音。X线示升主动脉扩张，主动脉瓣可有钙化影。超声心动图检查可发现主动脉瓣病变。左心导管检查左心室与流出道之间无压差，而左心室与主动脉之间有收缩期压差。

五、治疗

对于病因明确的患者，可通过治疗病因来改善病情（如一部分代谢性疾病中的酶替代治疗方法）。对大部分肥厚型心肌病患者的治疗主要集中于缓解临床症状，以及评估亲系遗传性和预防疾病相关并发症方面。肥厚型心肌病患者。患者应避免参加竞技性或剧烈体育运动减少猝死的发生。大部分肥厚型心肌病病例具有家族遗传性，对于有家族史的需定期随访，对其进行心电图和超声心动图检查和评估。

1．药物治疗

包括β一受体阻滞剂和钙通道阻滞剂。β -受体阻滞剂为治疗肥厚型心肌病的首选药物，建议儿童口服的β-受体阻滞剂有普萘洛尔、美托洛尔、比索洛儿或阿替洛尔，口服剂量为2～5mg/(kg·d)。若β-受体阻滞剂无效，添加丙吡胺药[6～20 mg/(kg·d)]能够减轻左室流出道梗阻，改善临床症状^[9,11]。钙离子通道阻滞剂维拉帕米[3～7mg/(mg·d)，6～8次／小时]能够改善心室舒张功能及局部室壁运动的非同步性，改善合并或不合并梗阻肥厚型心肌病儿童的峪床症状^[12]。对合并严重左心室流出道梗阻的儿童首选应用维拉帕米，同时需对患儿进行密切监护，该药物能够引起急性血流动力学代偿功能不全。

2．手术治疗

对于存在严重左心室梗阻的临床症状及药物治疗无反应的儿童，室间隔心肌切除术能够显著改善患儿的临床症状^[13]。接受手术的年龄（≤14岁）与进行二次手术的需要相关联，二次手术的实施一般归因于梗阻性心肌切除术的技术层面限制或心肌的进展性肥大^[14]。技术成熟的外科治疗中心手术死亡率通常低于2%^[14]。较不接受外科手术治疗的群体，切除肥厚的心肌可延长合并梗阻性肥厚型心肌病患者的生存期限并降低患者心脏骤停的风险^[15.16]，但是目前尚缺乏回顾性研究的证据。应用起搏器治疗合并左心室流出道梗阻的儿童肥厚型心肌病患者，仅适用于心肌切除术受限或无法实施外科手术（如存在严重并发症）的患儿，或已植入心律转复除颤器的儿童。专家建议应用植入型心律转复除颤器进行二级预防。若青少年患者表现出2个或以上成人常见的风险因素，提示可以考虑进行心律转复除颤器植入术，然而，对于年龄偏小的儿童，可能还需要考虑更多其他的风险因素^[17]。

3．其他治疗方法

经腔室间隔心肌消融术治疗能够改善成人左心室梗阻情况，缓解临床症状^[18]。尽管该方法引起的相关传导系统损伤和临床症状复发或压差复升的情况不可被忽视，若干病例报告已经证实该方法的急性期效能^[19.20]。在少数儿童群体中，已有应用心室间隔射频消融术缓解左室流出道梗阻的相关报道^[21]，近年来，已有报道32位患儿应用该方法治疗梗阻性心肌肥大的^[22]。但是目前并不建议对儿童群体广泛应用射频消融技术。针对出现临床表现并且对治疗药物耐受的患者和出现限制性临床表象的患者，心脏移植可能是唯一的治疗方法。伴有难治性心力衰竭和相关临床表觋（如努南综合征）的患儿也应当考虑进行心脏移植手术^[17]。

六、典型病例

患儿，男，12岁，因“体检发现室间隔增厚”入院。患儿在学校常规体检中发现心电图异常而入院行进一步检查，人院时患儿无异常临床表现。患儿父母均无异常临床表现，无肥厚型心肌病家族史。体格检查：身高145.7cm，体重40.1kg，血压109/56 mmHg，心率63次／分。呼吸音清，未闻及心脏杂音。辅助检查：12导联心电图示窦性心律，胸导联示电压增高，T波倒置(见图1A)。胸部X线示左胸三、四肋间心影增大，心胸比值为0.5。二维超声心动图检查示左心室非对称性肥大(见图1B和C)，室间隔和左心室后壁厚度分别为22.5mm和8.2mm，室间隔／左室后壁比值为2.74。左心室射血分数为88%，并有轻度舒张功能障碍，未发现左室流出道梗阻。心血管磁共振示室间隔明显增厚，室壁运动减少，钆延迟增强比例（瘢痕区域）为26%。核成像技术示室间隔201Tl显著聚集，1231-BMIPP聚集减少。心导管检查示左室舒张末期压力增高(26mmHg)，左室流出道压力梯度在正常范围内(3mmHg)。实验室检查：血清脑利钠肽水平增高(347pg/mL，正带值：0～18.4pg/ml)，心房利钠肽(118pg/ml，正常值：0-43 pg/ml)。并对患儿及其父母行肌节蛋白基因突变检测。

根据患儿的心电图、超声心动图及磁共振等检查，排除其他疾病，将患儿诊断为肥厚性心肌病。

基因分析结果：应用聚合酶链反应(PCR)分析序列变异性。对患儿MYH7基因编码外显子测序显示核苷酸2459(c.2459C>A，p.Ala820Asp)存在C到A的杂合突变（见图2）。这一突变同样存在于患儿父母中。

治疗及其转归：住院期间给予患儿普萘洛尔15 mg，普萘洛尔治疗7个月后，患者未出现临床症状