异体γδT细胞治疗新突破，肿瘤治疗潜力显现
9月27日，暨德康民主办的异体γδ-T 细胞免疫治疗进展介绍及患者见面会
9月27日，在暨德康民主办的异体γδ-T 细胞免疫治疗介绍及患者见面会上，暨德康民首席科学家暨南大学生物医学转化研究院院长尹芝南教授重点介绍了其研究团队在细胞治疗领域最新进展。这也是广州暨南大学引入社会资本成立的广东暨德康民生物科技有限责任公司，将资本优势与高校人才优势和科研力量结合， 通过技术转让加快科技成果转化，开创“产学研”合作新模式的最新成果。
近年来，细胞治疗产业成为全球生物医药、生命科技前沿探索最重要的领域之一，具有极大的医疗应用价值和市场前景，是未来生命健康产业的重大趋势。
事实上，细胞治疗已经成为我国未来医疗领域的重要发展方向之一。我国干细胞治疗研究项目占全球约10%，免疫细胞治疗临床研究占全球约1/3，已经成为仅次于美国的第二大市场。越来越多细胞免疫治疗路径与产品陆续出现，其中异体γδ-T 细胞免疫治疗也开始进入人们视野。
免疫细胞疗法发展，来源：尹芝南教授
γδ-T细胞是T细胞的一个亚群，其TCR由γ链和δ链组成，为主要组织相容性复合体非限制性细胞。外周血γδ-T细胞大部分表达TCR Vγ9和Vδ2，能杀伤多种肿瘤细胞。
T细胞分类及其亚群，谈思怡，等:人γδ T细胞的抗肿瘤临床免疫治疗新进展
γδ-T细胞在感染免疫、肿瘤免疫、AID等领域中所起的作用越来越受到广泛关注。以尹芝南教授为代表的国内外学者就其作用特点与机制做了大量研究，发现γδT细胞能执行复杂的功能，如免疫监视、免疫调节和发挥免疫效应等作用。特别是γδ-T 细胞可用于异体治疗的特质及其在实体瘤乃至一些传染性疾病治疗中的潜力而逐渐受到关注。
抗肿瘤γδ T细胞的功能和调节机制，来源：Nature Reviews Cancer
尹芝南教授二十多年来一直从事γδ T细胞领域的研究，发现了γδ T 细胞通过提供早期来源的IFN-γ对抗肿瘤免疫提供重要的保护作用。通过对γδ T细胞抗肿瘤功能的深入研究，取得了一系列原创性成果，并且利用γδ T细胞 MHC 非依赖的抗原识别特性，开展了同种异体γδ T细胞回输的肿瘤细胞治疗临床试验，取得了较好的初步临床效果。
γδT细胞过继免疫治疗示意图，谈思怡，等:人γδ T细胞的抗肿瘤临床免疫治疗新进展
在尹芝南教授带领下的暨德康民生物已经成为国内专注于异体γδ-T 细胞免疫疗法的头部企业，暨德康民生物研发团队首次在国际上通过临床研究证明了健康人来源的异体γδ-T细胞在晚期癌症免疫治疗中的安全性和有效性。
当前晚期肺癌主要依靠靶向、化疗、免疫治疗等方式，但五年存活率仍有改善空间，若患者不符合使用靶点药物，使用传统免疫疗法时仅有30%患者有效，大多还是需要依靠化疗方式治疗。多年来，癌症整体死亡率几乎没有降低，肿瘤治疗并未取得长足进展，中位无进展生存期（PFS）虽然有所延长，但总生存（Overall survival，OS）并没有很大提升。CAR-T 细胞疗法兴起有望改变这一状况，但以αβ-T 细胞为主的CAR-T细胞疗法较为复杂，在实体瘤治疗和异体使用方面受限，没有这些限制的异体γδ T细胞免疫疗法近期取得的新突破或将带来新希望。
γδT细胞疗法与CAR-T细胞疗法对比
中国暨南大学生物医学转化研究院尹芝南教授团队于2017年-2018年在全球率先完成了异体γδ T细胞临床研究，通过将体外扩增的异体异体γδ T细胞回输至人体治疗晚期肿瘤临床观察达130多例，累计400多次人体回输。证明了安全性和对实体癌初步有效。可望为晚期肺癌患者提供治疗新希望，甚至可与靶向药等治疗方式联合用药。
使用新配方扩增的同种异体 Vγ9Vδ2 T 细胞（人血液里面的“γδT 细胞”以“ Vγ9V δ2 T 细胞”为主）输注晚期肝癌或肺癌患者的总生存期。 a、b 通过比较 γδ T 细胞治疗的患者和未用 γδ T 细胞治疗的患者绘制总生存曲线。 γδ T细胞治疗患者的生存时间计算从第一次输注之日起至2020年6月。肝癌组未治疗患者的中位生存时间为8.1个月； 相比之下，接受 γδ T 细胞治疗的患者的中位生存时间为 23.1个月。 P = 0.0002。对于肺癌组，未治疗患者的中位生存时间为 9.1 个月；然而，接受 γδ T 细胞治疗的患者的中位生存时间为 19.1 个月。 P = 0.0028，Xu, Yan et al. “Allogeneic Vγ9Vδ2 T-cell immunotherapy exhibits promising clinical safety and prolongs the survival of patients with late-stage lung or liver cancer.” Cellular & molecular immunology vol. 18,2 (2021): 427-439. doi:10.1038/s41423-020-0515-7
132例晚期肿瘤患者进行了~414次 细胞回输治疗(细胞均为健康人来源)，尹芝南教授
截至2021年9月，暨德康民研究团队对8例晚期肝癌和10例晚期肺癌患者(接受细胞治疗次数均在5次或以上)进行了随访，从他们第一次输注异体γδ-T 细胞开始，目前这些患者的生存时间中位数为42.4个月(范围为30-50个月)，总生存率为5/18(27.78%)。
同种异体γδT细胞治疗晚期肝癌显示了初步疗效，其中一例肝癌患者的转移淋巴结得到了完全控制，Alnaggar, Mohammed et al. “Allogenic Vγ9Vδ2 T cell as new potential immunotherapy drug for solid tumor: a case study for cholangiocarcinoma.” Journal for immunotherapy of cancer vol. 7,1 36. 8 Feb. 2019, doi:10.1186/s40425-019-0501-8
这是全球首次完成对接受异体γδ-T细胞治疗晚期肝癌、肺癌的3年期随访。在国际上，率先证明同种异体γδ T细胞治疗在临床使用的安全性，对肝癌与肺癌展示了初步有效，并显著改善晚期肿瘤患者生活质量与免疫状态，这将对全球细胞治疗市场产生重要的影响。
尹芝南教授表示，其团队研发γδ-T细胞专利配方具有扩增速度快（10天）、纯度高（＞90%）、存活时间长（30天）、抗凋亡能力强、具有更高的癌细胞杀伤能力。γδ T细胞作为治疗体系中的特种兵，有望在肿瘤、难治性重大传染病治疗、免疫重建中能发挥治疗作用，在免疫治疗中发挥不可替代和互补的作用。
需要指出的是异体γδ-T细胞治疗仍然有些问题亟待解决。诸如，γδ T细胞的抗肿瘤杀伤机制，包括分子机制和生物物理机制等还需要进一步深入研究；还需要继续改进、研发使γδ T细胞具有更强杀伤能力和更长存活时间的培养、活化、扩增条件；探索以γδ T细胞为基础联合其他免疫细胞，如NK细胞等对肿瘤的疗效；探索与治疗性抗体，如抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4等治疗性单抗药物联合应用的疗效等。
发布会上，还有来自患者及临床研究参与机构，复大肿瘤医院院长徐克成教授在致辞中还特别强调，有关细胞治疗产业医疗政策与监管落地实施还有待加强，政府鼓励创新、企业加强创新才能让患者更快获得更先进的疗法，造福广大民众。
当被问及药物可及性的问题时，尹芝南教授表示，价格可以降低到CAR-T细胞价格的1/20~1/30，相比动辄120万的“天价”，异体γδ T细胞疗法可及方面已有非常大的提升，未来还将是降价趋势。
总之，异体γδ-T细胞治疗有望成为一种前景广阔的肿瘤治疗新手段。
令人关注的是，由尹芝南教授担任大会主席的第九届国际γδ T细胞会议将于2021年11月5-8日中国珠海举行。（生物谷 bioon）
注：点击链接可免费注册参加第九届国际γδ T免疫细胞年会。第九届国际gd T细胞会议链接：https://tcell2020.medmeeting.org/en 或 https://mm.sciconf.cn/en/minisite/index/5011
参考资料：
1.谈思怡，等:人γδ T细胞的抗肿瘤临床免疫治疗新进展
2.Xu, Yan et al. “Allogeneic Vγ9Vδ2 T-cell immunotherapy exhibits promising clinical safety and prolongs the survival of patients with late-stage lung or liver cancer.” Cellular & molecular immunology vol. 18,2 (2021): 427-439. doi:10.1038/s41423-020-0515-7
3.Xu, Yan et al. “Allogeneic Vγ9Vδ2 T-cell immunotherapy exhibits promising clinical safety and prolongs the survival of patients with late-stage lung or liver cancer.” Cellular & molecular immunology vol. 18,2 (2021): 427-439. doi:10.1038/s41423-020-0515-7
4.尹芝南教授讲义：全球突破性肿瘤治疗新方案新进展同种异体Vγ9Vδ2-T 细胞免疫疗法
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