牛晓辉教授：地舒单抗重磅登场，为骨巨细胞瘤治疗提供新选择
前言
骨巨细胞瘤是一种由增殖性单核细胞和破骨细胞样多核巨细胞构成的局部高复发倾向的侵袭性原发性良性骨肿瘤。其病理组织学特点为含多核巨细胞，散在分布于圆形、椭圆形或纺锤形的单核基质细胞间。临床症状主要表现为疼痛、局部肿胀或肿块、关节活动障碍等，部分患者可出现病理性骨折。骨巨细胞瘤虽是一种良性肿瘤，但具有较强的局部侵袭性，极少数病人局部反复治疗后可出现局部恶变或肺转移。据统计，我国骨巨细胞瘤占所有原发良性骨肿瘤的 23.96%，占原发性骨肿瘤的 11.6% 左右 1，高于国外文献报道。
骨巨细胞瘤的组织起源目前仍不确定，虽被视作良性肿瘤，但其体现了局部侵袭性肿瘤的生物学特征，很难根据临床特征、影像学表现及组织学特征预测其预后，因此治疗方式的选择仍存在许多争议，其预后也仍有较多未解决的问题。目前，骨巨细胞瘤仍是骨肿瘤研究领域的热点。
近日，丁香园有幸采访了北京积水潭医院骨肿瘤科主任牛晓辉教授，邀请牛教授就骨巨细胞瘤的国内现状及地舒单抗用于骨巨细胞瘤治疗的临床适应症、安全性进行了探讨。
（图1：牛晓辉教授接受现场采访）
不容忽视的中国骨巨细胞瘤现状
牛教授介绍道，由于国家癌症中心对全国肿瘤发病率中骨肿瘤发病率的统计并没有包括所有亚瘤种，所以对中国骨巨细胞瘤的发病现状并没有一个确切的数据。但可以肯定的是，黄种人的发病率比白种人要高很多，因此无论是发病率还是患者数目，中国无疑是全世界最高之一。根据既往的研究，牛教授认为骨巨细胞瘤的发病率在百万分之四左右。这其中 20-40 岁为发病高峰，占整个发病人群的 90% 以上。另外，发病部位主要集中于四肢长骨及中轴骨和骨盆骨。
早发现、早诊断、早治疗是提高肿瘤治愈水平的关键。但对于骨巨细胞瘤来说，因其发病率较低，难以通过筛查来做到早发现，只能在患者出现疼痛等临床症状后到医院就诊时尽量做到早期诊断。这就对医生提出了更高的要求：医生如何才能通过临床症状、影像学检查做出准确的诊断？
骨巨细胞瘤术后复发，
恰当的治疗方式帮助患者尽早获益
手术依然是当前治疗骨巨细胞瘤的主要方式。西方国家报道的骨巨细胞瘤刮除术后的复发率高达 40%-50%。我国公开发表的文献数据表明我国单中心的术后复发率最低也在 8% 左右。另外，由于没有相关特异性的生物标记物，使得骨巨细胞瘤的术后复发难以预测。可以明确的一点是：术后复发并不可怕，但要引起高度重视。
牛教授指出，首先，骨巨细胞瘤的复发更多是与诊疗中心的医疗水平相关，能够通过早期诊断及丰富的手术经验来降低复发率。其次，对于术后的患者一定要做到定期随访，这样一来，可以及时发现一些较轻的复发病灶，从而可以通过手术早期去除。最后，虽然有些骨巨细胞瘤患者产生了恶变，有些会发生转移，但这种病例也不是绝对不可治，通过恰当的治疗也可以长期存活。
药物治疗领域，
中国指南依然空白
对于骨巨细胞瘤的诊疗，当前国内依然没有相关的行业标准，也仅有一些外科手术方面的指南，对于药物治疗方面仍然是一片空白，这非常不利于医生诊疗水平的提升。但牛教授给临床医生带来了一剂强心针，他表示，随着地舒单抗的上市，更多的患者可以用上这个药物，所以目前相关工作已经在开展，中国临床肿瘤学会（CSCO）正在着手制定这方面实用性强的指南，初步预计 2020 年 4 月份即可推出与大家见面。
（图2：牛晓辉教授大会现场回答记者提问）
地舒单抗：
填补骨巨细胞瘤药物治疗空白
手术虽然能在最大限度保留功能的基础上去除肿瘤，但术后复发率较高。且对于部分患者来说，因肿瘤巨大、与周围组织、血管关系密切，或切除后会引起功能受损或严重并发症 (如截肢或关节切除) 而无法进行手术。放疗在一定程度上可以控制肿瘤的生长，但同样存在并发症及潜在的肉瘤样恶变风险。
地舒单抗获批用于无法手术切除或手术很可能造成严重功能障碍的骨巨细胞瘤患者，是因为其能够在这类患者中具备抑制肿瘤生长和减少骨破坏的双重作用以及良好的耐受性。
对于地舒单抗药物机制，牛教授介绍道：成骨细胞与破骨细胞之间一般保持着动态稳定，但肿瘤细胞破坏了这种稳定性，它可过度分泌 RANKL 从而促进溶骨。地舒单抗即通过与 RANKL 的结合，消除其激活破骨细胞瘤活性的作用以达到抑制溶骨的目的。
地舒单抗一般三个月临床上可以见到明显起效，且失效率低，能够很好的控制肿瘤的发展。对于部分效果不佳的患者来说，失效的原因还在继续研究当中，但不能排除临床诊断错误的因素。另外，牛教授提醒大家需要注意的是：地舒单抗禁用于低血钙患者，这部分患者需要纠正血钙异常方可接受地舒单抗治疗。
用药后的病情控制方面，现有的 RECIST 标准并不完全适用于骨肿瘤。因此牛晓辉教授提出可从以下四个方面来评价治疗是否有效：1. 肿瘤是否缩小；2. 边缘是否有骨化；3. 骨硬化度是否升高；4. 加强 CT 中的病变强化度是否下降。
小结
最后，牛教授表示，地舒单抗已在骨巨细胞瘤的治疗中显示出良好的疗效，期待能在进一步对照研究和长期随访中看到它的长期安全性。正如牛教授所说「需要有中国的特色」，期待能在地舒单抗后期的研究当中找到合适的解决方案，为中国患者的健康保驾护航。
参考文献
【1】中华医学会骨科学分会骨肿瘤学组. 中国骨巨细胞瘤临床诊疗指南 [J]. 中华骨科杂志, 2018, 38(14):833-840.
专家介绍
牛晓辉
教授、主任医师、博士生导师
北京积水潭医院骨肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会主任委员
中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会主任委员
国际保肢协会（ISOLS）常务理事
亚太骨与软组织肿瘤学会 (APMSTS) 常务理事
东亚骨与软组织肿瘤协作组 (EAMOG) 前主席、常务理事
中华医学会骨科分会骨肿瘤专业组副组长
中国医师协会骨科分会骨肿瘤专业组副组长
《中国骨与关节杂志》副总编辑、《中华外科杂志》、《中华骨科杂志》、 《山东医药》等 10 余家期刊编委。
以第一作者或通讯作者发表论文 200 余篇，其中 SCI30 余篇。
主持制定《CSCO 经典型骨肉瘤诊疗指南》、《CSCO 软组织肉瘤诊疗指南》。
主编《骨肿瘤标准化手术》、《骨科专家病例解析丛书-骨肿瘤》、《积水潭骨与软组织肿瘤病例精粹: 多学科综合讨论》等。
主译《骨科临床病理学图谱》、《骨科注射治疗手册》和《骨肿瘤影像学诊断实用指南》等。
封面图来源：会议现场拍摄