叶定伟教授：肾细胞癌二线治疗涌现新选择，呋喹替尼联合免疫值得期待
肿瘤治疗选择日益丰富，治疗方案组合不拘一格。如何基于现有琳琅满目的药物制定更高效、更安全的治疗方案是临床医生需要面对的新课题。呋喹替尼作为一种靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已获得国家药品监督管理局批准用于晚期转移性结直肠癌（mCRC）的三线治疗，在临床积累了一定的实践经验。除结直肠领域外，呋喹替尼也向泛瘤种领域探索：呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期实体瘤的Ib/II期系列研究，覆盖中国人群高发的恶性肿瘤，包括晚期肝细胞癌、晚期肾细胞癌、晚期子宫内膜癌、晚期宫颈癌、晚期非小细胞肺癌和晚期胃癌。
在刚刚结束的CSCO年会上，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授团队牵头开展的呋喹替尼联合信迪利单抗治疗一线失败的肾细胞癌研究披露了最新数据。为此，《中国医学论坛报》特邀叶定伟教授深入解读该研究，畅谈晚期肾细胞癌治疗格局。
本次CSCO会议上，您和您的团队在创新专场汇报了呋喹替尼联合信迪利单抗治疗肾透明细胞癌的II期研究结果，您能否为我们介绍一下开展这项研究的初衷是什么？具体的研究结果如何？
叶定伟教授：肾细胞癌对于其他恶性肿瘤而言预后相对较好，但通常这类患者对治疗的期望值也更高。虽然目前肾细胞癌已有标准的二线治疗方案，但是临床疗效还是不尽如人意，因此中国临床肿瘤学会（CSCO）指南仍然推荐患者积极参加临床研究，这也侧面反映出肾细胞癌患者的二线治疗仍存在较大的临床需求。目前，国外抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂已获批用于肾透明细胞癌的一线治疗。但是基于现在国内仍然是以抗血管生成靶向药物单药治疗为主的国情，我们团队就想对于这类一线抗血管生成靶向药治疗失败的患者，二线再接受抗血管生成靶向药物联合免疫治疗是否也能获益呢？这也是该研究设计的背景和初衷。
本次CSCO创新专场我们汇报了呋喹替尼联合信迪利单抗二线治疗肾细胞II期研究结果：在入组的20例患者中，65%的患者IMDC危险分层为中高危级，19例患者既往接受过VEGFR抑制剂的一线治疗。20例患者接受呋喹替尼联合信迪利单抗治疗后，确认的ORR为60.0%、DCR为85.0%、mPFS还未达到、9个月的PFS率为63.6%。特别是在13例IMDC危险分层属于中高危的患者中，确认ORR也达到61.5%，DCR仍然达到了76.9%。安全性方面，入组患者对联合用药的耐受性良好，最长治疗时间已经超过50周，并且仍处于PR的状态。治疗相关不良事件(TRAEs) 均在2级及以下，没有出现不良事件导致的永久性停药。总的来说，呋喹替尼联合信迪利单抗在肾透明细胞癌二线治疗中是安全可行的。
您认为呋喹替尼联合信迪利单抗在国内肾细胞癌患者二线治疗中的前景如何？
叶定伟教授：迄今为止，国内肾细胞癌一线治疗仍然是以抗血管生成靶向药单药治疗为主，二线获批的药物也仅有阿昔替尼和依维莫司。因此，在一线抗血管生成靶向单药治疗失败后的患者中证实抗血管生成联合免疫治疗的疗效，还是具有积极的临床指导意义。此次我们采用全国产原研药物开展这项研究，也获得了令人满意的结果。可以说，呋喹替尼联合信迪利单抗为一线治疗失败的肾细胞癌患者提供了一种全新的治疗选择。
另外，虽然目前国内抗血管生成靶向药联合免疫治疗未在肾细胞癌一线治疗中获批，但已有相应的联合治疗正在开展临床研究。将来对于这部分一线接受抗血管生成靶向药联合免疫治疗的患者，二线再接受抗血管生成联合靶向药是否仍能获益？从KEYNOTE-146研究公布的数据可以看到仑伐替尼联合帕博利珠单抗对于既往接受过免疫治疗的患者仍能获益。但国内患者没有相关的数据，我希望我们也能去进一步的探索和验证。
请您谈一谈晚期肾细胞癌患者的一线用药策略？
叶定伟教授： 对于晚期肾细胞患者而言，与抗血管生成靶向单药治疗相比，靶免联合治疗可为IMDC评分中高危的患者带来更多获益，但对IMDC评分低危患者而言，抗血管生成靶向单药和靶免联合的孰优孰劣仍无明确的结论。
我们可以看到在CHECKMATE-214研究中，对于低危患者抗血管生成单药TKI治疗优于免疫联合治疗。在KEYNOTE-426研究中，与舒尼替尼单药相比，帕博利珠单抗联合阿昔替尼可以显著改善整体人群的PFS、OS和ORR。而值得注意的是，对于低危患者，联合免疫治疗带来的获益明显较中高危患者差。但在KEYNOTE-581和CHECKMATE-9ER研究中，低危患者接受靶免联合治疗的效果也要优于抗血管生成TKI单药。所以这提示我们肿瘤的复杂性和个体化治疗的重要性。除此之外，在实际的临床工作中，选择单药还是免疫联合治疗，医生需要考虑更多的因素来决定，如患者的经济情况、药物造成的不良反应等等。另外，国内一线治疗的抗血管生成TKI靶向药都进入了医保的报销范围，所以基于中国的国情，目前国内很大一部分低危患者，甚至中高危患者一线治疗还是会选择抗血管生成TKI单药治疗。
请您从临床医生的角度谈谈，为了给患者带来更多的治疗和生存获益，国内企业以及医疗政策还可以做哪些努力？
叶定伟教授：国内医药企业开发原研药物不易，值得鼓励和期待。但是也希望企业能够尽量和临床专家、医生多沟通，了解临床患者真正的需求。虽然现在很多药企都在追求First in class，但药企在做新药的同时也要注意药物的可及性及临床价值，切实解决患者所需。对于相关监管部门，我们也希望监管机构加快患者临床所需药物的审批流程，以及药物上市后尽快纳入医保，让患者尽早用得上、用得起新药才是我们临床医生所希望的。最后希望无论是跨国公司还是国内的药企，都能优先在中国同步开展新药研究，更早惠及中国患者。
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