UT Southwestern 研究人员的一项研究发现，改变部分脑细胞的生物化学可以消除阿尔茨海默病小鼠模型中淀粉样蛋白斑块的形成。发表在eLife 上的这一发现可能最终会导致治疗预防人类记忆力劫持的情况。“我们设想，有朝一日，作用于我们在这些小鼠中抑制的相同蛋白质的药物可能在阿尔茨海默病中发挥类似他汀类药物在心脏病中的作用，有助于防止病情发展，”医学博士、医学博士 Joachim Herz 说。UTSW 的分子遗传学、神经病学和神经科学。Herz 博士领导了这项研究，研究生 Connie Wong 是共同主要作者。近 600 万美国人患有阿尔茨海默病，其中绝大多数人在 65 岁以后出现晚发型。阿尔茨海默病的特点是脑细胞受到由称为淀粉样蛋白 β 的蛋白质构成的细胞外斑块和由异常形式构成的细胞内缠结困扰的脑细胞一种叫做 tau 的蛋白质。尽管该疾病的病因尚不明确，但科学家们早就知道晚发性阿尔茨海默病最重要的遗传风险因素是载脂蛋白 E4 (ApoE4)，这是一种参与哺乳动物脂肪代谢的蛋白质的三种变体之一。在人类中，与最常见的 ApoE3 变体相比，ApoE4 变体使阿尔茨海默病的平均发病年龄降低了几年，而较少见的 ApoE2 似乎对这种疾病具有保护作用。三个版本的 ApoE 在结构上非常相似，Wong 女士解释说：与 ApoE2 相比，ApoE3 包含一个氨基酸取代，导致该蛋白质具有更多的正电荷。ApoE4 变体包含两个氨基酸取代，导致三种形式的 ApoE 蛋白中最高的正电荷。这些差异影响迟发性阿尔茨海默病风险的机制尚不清楚。在他们的新研究中，Herz 博士、Wong 女士和他们的同事专注于早期内体，这些细胞器负责对蛋白质进行分类、回收再利用，或将它们通过细胞内部运输到称为溶酶体的细胞垃圾堆。先前的研究表明，与携带其他两种 ApoE 变体的人和动物相比，携带 ApoE4 的人和动物的早期内体增大。研究人员使用模拟阿尔茨海默病并产生人类形式的 ApoE4 和淀粉样蛋白 β 的转基因小鼠，表明 ApoE4 上的正电荷导致这种蛋白质在早期内体内聚集，因为 ApoE4 的电荷与内体内环境的电荷相匹配。这种结块阻止这些细胞器继续通过细胞运输、回收或帮助处理其他蛋白质，包括淀粉样蛋白 β。然而，当研究人员使用遗传技术关闭脑细胞中一个叫做NHE6的基因时，他们发现 ApoE4 的负面影响被消除了，并且蛋白质可以不受阻碍地通过细胞运输。NHE6产生一种蛋白质，作为内体的 pH 调节剂，将酸性质子交换为钠离子。当研究人员关闭NHE6基因，从细胞中去除其蛋白质时，早期的内体迅速变得更加酸性，这种生化变化似乎阻止了淀粉样蛋白 β 的聚集。“抑制NHE6产生与 ApoE2 相同的保护作用，我们希望这种作用最终可以用药物复制，”Wong 女士说。
Story Source:
Materials provided by UT Southwestern Medical Center. Note: Content may be edited for style and length.
Journal Reference:
Theresa Pohlkamp, Xunde Xian, Connie H Wong, Murat S Durakoglugil, Gordon Chandler Werthmann, Takaomi C Saido, Bret M Evers, Charles L White, Jade Connor, Robert E Hammer, Joachim Herz. NHE6 depletion corrects ApoE4-mediated synaptic impairments and reduces amyloid plaque load. eLife, 2021; 10 DOI: 10.7554/eLife.72034
