【综述】颅脑放疗后的垂体功能低下

Endotext [Internet]. 2018年10月1日在线发表塞尔维亚的Sandra Pekic, Dragana Miljic, Vera Popovic撰写的综述《颅脑放疗后的垂体功能低下。颅脑放射治疗后的垂体功能低下。Hypopituitarism Following Cranial Radiotherapy 》。

放射治疗用于分泌型和无分泌型垂体腺瘤、残留垂体腺瘤或复发垂体腺瘤患者，以达到长期疾病控制的目的。放疗是鞍区其他肿瘤(颅咽管瘤)和某些类型的癌症和淋巴瘤治疗的一个组成部分。垂体激素缺乏（Pituitary hormone deficiencies）是放射治疗最常见的晚期并发症（late complication），通常在数年后发生。在已发表的文献中，激素缺乏的发展随时间变化。辐射剂量和接受治疗时的年龄是垂体功能减退发展的预测因子。不同垂体轴表现出不同的放射敏感性，其中促生长的（somatotrophic）轴最为敏感。颅脑放射治疗后建议对患者进行长期内分泌评估，以发现新的垂体激素不足，并引入适当的激素替代治疗。颅脑放射治疗一年后应开始临床评估、基线垂体激素评估、生长激素和促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏的动态检测。与常规放射治疗相比，先进的放射治疗技术(立体定向放射外科、射波刀、分割立体定向放射治疗、质子束治疗)被认为能够以卓越的精度向肿瘤传送放射，将对健康组织的影响降至最低。为了帮助临床医生确定将从先进的放射技术中获益最多，需要更大的系列和更长时间的随访结果。在过去的几十年里，脑肿瘤患者，包括恶性肿瘤患者的生存率有了很大的提高。然而，这些患者往往发展为急性和晚期并发症的肿瘤治疗，其中包括颅脑照射。放射治疗的基本原理是在局部手术切除后实现良好的长期肿瘤控制，并且公布的10年肿瘤控制率据报道是很高的。以下疾病可采用放射治疗:垂体腺瘤或其他非来源于垂体组织的鞍区肿瘤(颅咽管瘤、脑膜瘤、生殖细胞瘤)、脑癌、头颈部肿瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)(表1)。表1颅内照射治疗的疾病。垂体肢端肥大症，库欣病，泌乳素瘤，无功能垂体腺瘤其他鞍区肿瘤颅咽管瘤，脑膜瘤。生殖细胞瘤非垂体脑瘤脑膜瘤，转移瘤，神经母细胞瘤，淋巴瘤头颈部肿瘤鼻咽癌，横纹肌肉瘤，视网膜母细胞瘤，颅底肿瘤血液恶性肿瘤急性淋巴细胞白血病，淋巴瘤其他需要造血干细胞移植的疾病(全身照射情况下)

放射治疗后，放射治疗的副作用可能是(在治疗完成后几周内的)急性毒性和治疗数年后发生的晚期毒性。毒性的危险程度取决于总的辐射剂量。剂量被分割成多次（Doses are divided into fractions），颅脑放射治疗的持续时间从短期的1天或几天到长期的数周的每日放射治疗。高剂量(高达60Gy)用于垂体肿瘤、非垂体性脑瘤、头颈部肿瘤(鼻咽癌、横纹肌肉瘤)和颅底肿瘤，而低剂量用于急性淋巴细胞白血病(ALL)患者和骨髓移植前全身照射。常规的放射治疗已经使用了最长的时间。常规放疗采用直线加速器，总剂量40-45Gy，至少20次（sessions）。单束高能辐射聚焦在一个小的治疗区域，但辐射也包括周围的健康组织。放射治疗的技术进步是指高精度治疗(立体定向)，包括放射外科(伽玛刀)、安装机械臂的直线加速器(网络刀)和质子束治疗(表2)。最初的数据表明，这些新的辐射技术可以减少与辐射相关的内分泌功能障碍。然而，需要进一步的临床研究来更好地定义这些新的放射方法的后果。表2 放疗技术类型特点疗程次数常规分割使正常组织恢复，而肿瘤组织被破坏+肿瘤外的副作用数次立体定向较高的精准性，较少的副作用伽玛刀放射外科单次分割立体定向放射治疗数次射波刀单次或3-5次分割（大分割SRS）质子射线无辐射扩散+无额外副作用SRS：立体定向放射外科

颅脑放射治疗的急慢性并发症辐射的急性毒性作用包括皮肤红斑（ skin erythema）、脱发、疲劳、恶心、头痛和听力问题。这些短期并发症在放射治疗后数天至数周内自行消失。垂体照射的长期并发症包括垂体功能障碍(垂体功能减退、高泌乳素血症、中枢性性早熟)、视神经病变、颅神经病变(视神经II, 动眼神经III, 滑车神经IV, 三叉神经V和外展神经VI颅神经损伤),脑放射性坏死(神经认知功能障碍,局部神经征象,癫痫发作),颈动脉狭窄,脑血管意外,和继发脑瘤(最常见为脑膜瘤和胶质瘤)(表3)。垂体功能减退的风险因放射技术、放射剂量的不同而不同，并随着随访时间的延长而增加。垂体腺瘤患者经常规放疗后，放疗后5-10年的垂体功能低下发生率为30-60%。其他辐射引起的慢性并发症的风险通常很低(<5%的新的视力障碍，颅神经疾病，或脑放射性坏死，和<1%为继发性脑肿瘤)。表3颅脑放疗的并发症急性慢性皮肤红斑下丘脑-垂体功能障碍，GH缺乏，FSH/LH缺乏，TSH缺乏，ACTH缺乏，高泌乳素血症，中枢性性早熟脱发视神经、视神经II, 动眼神经III, 滑车神经IV, 三叉神经V和外展神经VI颅神经神经病变头痛脑放射坏死，神经认知功能障碍，局灶性神经体征，癫痫发作听觉障碍颈动脉狭窄恶心脑血管受损（卒中）疲劳继发肿瘤

辐射引起的神经内分泌功能障碍的发生率许多研究报道了辐射引起的垂体功能减退、中枢性性早熟或高泌乳素血症的发生率迥异不同，其取决于放疗适应证、放疗技术、辐射剂量和随访时间长短。垂体腺瘤复发或残留的功能性或无功能性垂体腺瘤患者经10年随访后，常规放疗后新发垂体功能减退的发生率达到30-100%。根据4110例成人起病的生长激素(GH)缺乏症患者最大队列之一的数据(辉瑞国际代谢数据库，KIMS)，单独有生长激素缺乏症的患者中的36%，多项垂体激素缺乏症患者中的37%曾有颅脑放射治疗史。远离下丘脑和垂体的脑瘤随访时间较短的研究显示，照射远离下丘脑和垂体区域的脑肿瘤的患者中，41%发生垂体功能低下，16%发生单项垂体激素缺乏症，25%发生多项垂体激素缺乏。最大的长期随访研究(中位随访时间为8年)显示，成人期非垂体性脑瘤患者在接受颅脑放射治疗后垂体功能障碍的发生率较高(88.8%)。GH缺乏症是最常见的神经内分泌异常(86.9%的患者)，其次是促性腺激素缺乏症(34.6%)、ACTH缺乏症(23.4%)和TSH缺乏症(11.2%)。15%的患者有高泌乳素血症。41.1%的患者存在单项垂体轴功能障碍，47.7%的患者存在多项垂体激素缺乏症。一项包含813例患者的18项研究的荟萃分析显示，在接受过颅脑放疗的颅内肿瘤或鼻咽癌患者中，大约有三分之二的患者出现一定程度的垂体功能减退。生长激素缺乏症最为普遍(45%)，其次是促性腺激素缺乏症(30%)、TSH缺乏症(25%)和ACTH缺乏症(22%)。儿童期起病的脑瘤在最大的儿童期起病的脑肿瘤队列(儿童癌症存活者研究，CCSS)中，1607例存活5年或更长时间的儿童中有43%出现一项或多项垂体前叶激素缺乏。儿童时期的颅脑放射治疗通常会影响生长，导致生长迟缓，影响性发育，导致青春期提前或延迟。回顾性临床研究报道在儿童时期在美国接受颅脑放射治疗(CCSS)的748例成年存活者大的队列的垂体功能能减退患病率,其中72%诊断有白血病。经过长时间的随访(平均27.3年,范围10-47年),GH缺乏症的患病率为46.5%,促性腺激素缺乏症患病率为10.8%，TSH缺乏症患病率为7.5%A，CTH缺乏症患病率为4%。最近发表的内分泌学会指南强调对在儿童期癌症存活者中遇到的下丘脑-垂体和生长障碍的诊断和治疗。辐射所致神经内分泌功能障碍的病理生理机制颅脑照射对下丘脑-垂体区域造成不可逆的进行性损害。辐射引起的垂体功能减退有多种病理生理机制，包括直接对下丘脑神经元和血管损伤，伴继发性垂体萎缩是最常见的机制。与按性别匹配的对照组相比，接受颅脑放射治疗的女性急性淋巴细胞白血病(ALL)幸存患者的(在T1加权MRI图像上测量到的)下丘脑体积较小。弥散张量成像(DTI)技术可以根据水分子弥散的方向和程度在体内检测下丘脑微结构的完整性。磁共振成像技术显示脑组织的微结构改变，并通过评估随机移动的水分子的限制提供脑白质组织的信息。最近，这种活体脑损伤调查的新技术被用于接受颅脑照射患者(ALL[急性淋巴细胞白血病]和儿童颅咽管瘤存活者)。在ALL（急性淋巴细胞白血病）存活者中发现下丘脑的重要微结构变化，与正常体重的存活者相比，超重存活者下丘脑的变化更糟。这些微结构改变提示下丘脑脱髓鞘和轴突丢失，而在没有下丘脑受累的儿童期颅咽管瘤存活者中未发现。如同在立体定向放射外科治疗后的垂体腺瘤病患者，也可能发生直接的垂体损害。辐射诱发下丘脑功能障碍的第三种机制是调节下丘脑功能的其他脑部区域神经递质的改变。垂体后叶对辐射损伤较不敏感。颅脑照射后神经内分泌功能障碍放射引起的神经内分泌功能障碍的发生率和严重程度取决于辐射剂量、放射时程安排和随访时间长短。辐射剂量垂体激素缺乏症、高泌乳素素血症或中枢性性早熟作为颅脑放射治疗的并发症，其严重程度和频率与总的放射剂量相关(表4)。表4 颅脑放疗后下丘脑-垂体功能障碍功能障碍下丘脑-垂体受照辐射剂量GH缺乏症≥ 18 Gy中枢性性早熟≥ 18 GyFSH/LH缺乏症≥ 30 GyTSH缺乏症≥ 30 GyACTH缺乏症≥ 30 Gy高泌乳素血症≥ 30 Gy

生长激素细胞轴是最脆弱的，孤立的生长激素缺乏症(GHD)可能发生在低辐射剂量18Gy下。如果辐射剂量小于30Gy，孤立性GHD存在于30%的患者中。当辐射剂量为30-50Gy时，GHD的发生率增加到45-100%。如果辐射剂量小于18Gy，中枢性性早熟是一个潜在的并发症(女孩的有效剂量低于男孩)，TSH和ACTH缺乏症是不常见的。一项大型回顾性研究报道，80例儿童肿瘤和中枢神经系统肿瘤患者治疗后，中枢性性早熟的患病率为15.2%(下丘脑-垂体区肿瘤为29.2%，其他中枢神经系统肿瘤为6.6%)(48)。随着辐射剂量的增加，GHD之后出现其他垂体激素缺乏:(30%的患者有)促性腺激素缺乏症，(6-25%的患者有)TSH缺乏症和(22%的患者有)ACTH缺乏症。放疗的日程安排颅脑放疗后神经内分泌功能障碍的严重程度也取决于放疗日程安排。如果在短期内给予总的辐射剂量，会比在较长期间内给予相同剂量的辐射造成更多的下丘脑-垂体损害。随访期放射所致垂体功能减退的发生率也与从治疗后经过的时间有关（the time elapsed since treatment）。在随访期间激素缺乏累积，大部分激素缺乏发生在放射治疗后的前5年。在一项对非垂体性脑瘤患者接受颅脑放射治疗效果的大型研究中，在随访的第2年到第7年之间所有垂体缺乏症的发生率几乎增加了一倍。GH缺乏症最早出现(平均2.6年)，其次是促性腺激素缺乏症和高催乳素血症(3.8年后)，促肾上腺皮质激素缺乏症(6年后)和TSH缺乏症(11年后)。经过10年的随访，30-60%的患者出现多项垂体激素缺乏症。新的放射技术和下丘脑-垂体功能障碍已经开发出新的立体定向放射技术(Leksell伽玛刀立体定向放射外科、立体定向直线加速器、射波刀或质子束治疗)，目的是提高疗效，减少对正常组织的照射，并减少毒性作用。立体定向辐射技术涉及从多个60钴辐射源(伽玛刀)或一个改进的直线加速器(LINAC)的光子能量。它可以作为单次分割的立体定向放射外科或作为分割立体定向放射治疗进行照射。立体定向放射外科是一种单次剂量放射技术，剂量为16- 25Gy，应用于离视交叉至少2-4mm的中小型垂体腺瘤患者，而分割立体定向放射治疗应用与常累及视交叉的大的(>2.5-3cm)垂体腺瘤患者。伽玛刀立体定向放射外科与使用按靶区细胞和正常组织之间的放射毒性分割剂量梯度覆盖肿瘤与周围结构的常规放疗相比,伽玛刀立体定向放射外科治疗提供在单次疗程中高度准直的适形靶区形状的电离辐射(60钴)剂量并保留正常组织。如前所述，伽玛刀立体定向放射外科通常用于不靠近视交叉(距离视交叉至少2-4mm)的相对较小的肿瘤患者。病人戴有固定在颅骨上的刚性金属头架。与无功能性垂体腺瘤(10-20Gy)相比，功能性垂体腺瘤在单次疗程中接受照射，且肿瘤边缘剂量较高(18- 35Gy)。伽玛刀立体定向放射外科治疗的垂体腺瘤患者的长期随访结果显示，高达50%的患者出现放射性垂体功能低下(radiation-induced hypopituitarism。一项对接受伽玛刀放射治疗的肢端肥大症或库欣病患者进行的长期内分泌和影像学随访的研究显示，超过半数(58.3%)的患者在中位时间61个月(范围12-160个月)后出现新的垂体缺乏症。生长激素缺乏症是最常见的缺乏症(28.3%)，垂体功能减退发生率随随访时间推移逐渐增加(3年随访时有10%，5年随访时有21.7%，10年随访时有53.3%)。伽玛刀放射外科对于药物和手术难治性泌乳素瘤患者也是一种选择，在中位随访时间42个月(范围6-207.9)后，30.3%的患者报告有垂体功能低下。已确定一些预测伽玛刀立体定向放射外科治疗后垂体功能减退的因素,包括肿瘤边缘剂量,鞍上扩展,远端漏斗部受照的辐射剂量(最大安全剂量17 Gy),肿瘤的海绵窦侵袭,和高剂量区内的健康组织。与伽玛刀放射外科有关的发生垂体功能减退的资料显示，将垂体的平均辐射剂量保持在15 Gy以下，以及远端底部的辐射剂量保持在17 Gy以下，可以预防辐射诱发垂体功能减退的发生。分割立体定向放射治疗立体定向放射外科对于小的分泌性或无功能垂体瘤患者是一种实用的（convenient ）放射治疗方案，但对于接近关键结构(视交叉和脑干)的中度或大型肿瘤(>3cm)患者应谨慎应用。对于这些患者，因为剂量分割的优势，分割立体定向放射治疗(FSRT)可能是一个更安全的治疗选择。这项治疗应用于垂体腺瘤患者，剂量为45-54Gy，分割25-30次给量。在一项关于FRST治疗大型侵袭性无功能垂体肿瘤患者的有效性和安全性的研究中，5年新发垂体前叶缺乏症的发生率为40%，10年新发垂体前叶缺乏症的发生率为72%，同时没有发生其他辐射所致的并发症。对于靠近视神经结构的肿瘤患者，大分割放射治疗可能被使用，因为与单剂量放射治疗相比，视神经的毒性较低。最近发表的对600多例垂体腺瘤患者的荟萃分析显示，立体定向放射外科和分割立体定向放射治疗都具有相当的疗效和安全性。质子放射治疗质子放射治疗是一种适形技术，用于治疗某些类型的癌症和淋巴瘤。与光子射线束相比，质子放射治疗能精确地将辐射传送到肿瘤，并减少对正常大脑的辐射剂量，因为它的入口剂量较低，出口剂量较低。对不太正常的大脑（Less normal brain）进行低或中剂量的辐射，可以降低辐射迟发效应的风险，如内分泌病、继发恶性肿瘤或神经认知障碍。最初的研究表明，接受质子放射治疗髓母细胞瘤和低级别神经胶质瘤的儿童的内分泌并发症发生率较低，而对正常组织的保留增加。在光子放射治疗和质子放射治疗髓母细胞瘤之间的比较表明,新的质子放射治疗可能减少一些电磁辐射的内分泌并发症(甲状腺功能减退和促性腺激素缺乏)风险,但并没有所有的并发症(GH缺乏症和ACTH缺乏症发病率,或没有改变性早熟)。与常规光子治疗相比，质子适形放射治疗在治疗儿童胶质瘤方面似乎具有优势。视肿瘤位置而定，可切除下丘脑-垂体轴。在 14例低内分泌风险组(辐射剂量小于12 Gy)或中等内分泌风险组(辐射剂量12- 40Gy)的受照射儿童中，只有1例发生内分泌病变。最近发表的一项关于质子放射治疗对189例接受脑肿瘤治疗的儿童和青年患者的影响的研究表明，四年内垂体激素缺乏症发生率为48.8%。激素缺乏症的发生率与放射剂量和接受治疗时的年龄密切相关，儿童尤其敏感。今后，新辐射技术的后期后果应得到更全面的界定。颅脑放射治疗后神经内分泌功能障碍筛查最近，有人建议在颅脑放射治疗后筛查垂体功能低下。根据这一方法,颅脑放射治疗后一年应该开始临床评估、基线垂体激素评估和对GH和ACTH缺乏症动态测试(表5)。儿童应该每6到12个月进行临床检查(包括线性增长和青春期的分期),直到达到最终的高度,然后之后每年进行临床检查。对于有中枢性性早熟风险的患者，应每6个月监测青春期发育，直到女孩9岁，男孩10岁。如果评估结果正常，应每2-4年进行一次重新评估，直到放疗后至少10年。应该只在那些适合进行生长激素替代治疗的患者中进行生长激素检测(记住潜在恶性肿瘤中的安全性)。由于非垂体性颅内肿瘤患者也可能发展为下丘脑-垂体功能障碍，因此也建议放疗后1年对其进行内分泌评估。表5.筛查下丘脑-垂体功能障碍。功能障碍临床数据基础分析动态测试GH缺乏症(儿童）生长速度IGF-1ITT,胰岛血糖素，（儿童）可乐定FSH/LH缺乏症青春期分期FSH,LH,（女性）雌二醇，（男性）睾酮GnRHTSH缺乏症临床检查TSH，FT4TRHACTH缺乏症临床检查皮质醇ITT,Synacthen高泌乳素血症PRL性早熟青春期分期FSH,LH,女性）雌二醇，（男性）睾酮

生长激素细胞（Somatotroph）轴对孤立的（isolated）生长激素缺乏症（GHD）患者，需要进行两项刺激试验来评估GH分泌，而在多项垂体激素缺乏症的患者中，不需要进行正式的测试来确定GH缺乏的诊断。由于在金标准、胰岛素耐量试验(ITT)和其他试验(过去的精氨酸+GHRH和GHRH+GHRP-6试验)中GH释放的不同机制，对颅脑放射后GH刺激试验结果的解释可能比较复杂。在某些情况下，不同GH刺激试验的结果可能不一致。下丘脑对辐射损伤比垂体更为敏感。直接刺激生长激素细胞(GHRH)的激发试验可能在放射治疗后的最初几年给出假阴性结果。与其他刺激试验相比，放射治疗后低血糖试验(ITT)失败更为常见，但不一定反映生长激素缺乏。有人认为，低的辐射剂量(<40Gy)主要引起GHRH缺乏的下丘脑损害和随后的生长激素细胞萎缩。对于ITT反应强烈的病例，建议在4年进行重复筛查，而对于本试验反应不明显的病例，建议在2年进行重复筛查。IGF-1水平可用于筛查儿童和成人严重生长激素缺乏症。然而，在接受颅放射治疗的儿童癌症存活者中，建议不要仅仅依靠血清IGF-I水平来诊断GH缺乏症。下丘脑-垂体-性腺轴低辐射剂量(<18Gy)可引起青春期前儿童下丘脑-垂体-性腺轴过早激活，导致中枢性性早熟，主要发生在女孩身上，原因是抑制γ-氨基丁酸的神经元丢失。较高的辐射剂量可导致中枢性性腺功能减退，在长期随访中累积发病率为20-50%。促性腺激素缺乏症定义为男性促性腺激素水平低或正常和血浆睾酮低，而绝经前女性(<50岁)有闭经伴血浆雌二醇低。高泌乳素血症20-50%的患者在颅脑放射治疗后可能出现高泌乳素血症，表明下丘脑损伤和抑制多巴胺活性降低。高剂量颅脑照射后，泌乳素水平升高多见于年轻女性。(>50Gy)。泌乳素水平升高可无症状，无临床显著性，或可导致中枢性腺功能减退。在随访期间升高的泌乳素水平可能会下降并恢复正常，原因是辐射诱发垂体泌乳素细胞减少。下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴比生长激素轴和促性腺激素轴更耐辐射。促皮质激素缺乏症被定义为早晨血清皮质醇低(早晨血清皮质醇的正常范围，7 25毫克/分升;夜间血清皮质醇为2 -14毫克/分升)和正常或低血清促肾上腺皮质激素水平。促甲状腺素缺乏症是由于游离T4低，TSH正常或降低。在鼻咽癌和颅底肿瘤患者中，30-60%的患者在接受大剂量颅脑放射治疗(>50Gy)后可能出现ACTH和TSH缺乏症。中枢性低体温症和甲状腺功能减退症可通过刺激试验(ITT、胰高血糖素、Synacthen试验和TRH试验)诊断。颅脑照射的其他慢性并发症脑血管损伤(卒中)荷兰的一项大型研究包括806例无功能垂体腺瘤患者(456例接受了颅脑放射治疗)，报告了接受颅放射治疗的男性脑血管事件发生率增加(危险比2.99,95% CI 1.31-6.79)。继发中枢神经系统肿瘤21项系统综述研究儿童和成人接受用于预防或治疗目的的颅脑照射会7到10倍地增加儿童后续发生枢神经系统肿瘤,潜伏期从5.5到30年(辐射后5 - 10年发生神经胶质瘤,约15年后发生脑膜瘤)。对于辐射诱发成人继发肿瘤的风险，还需要进一步的研究，因为一些研究没有显示风险增加，而其他研究报告继发中枢神经系统肿瘤的风险较高，潜伏期从5年到34年。一项包括8917例来自辉瑞国际代谢数据库(KIMS)的患者的大型研究报告，接受垂体/鞍区病变治疗的患者发生新生脑瘤的发生率增加。无论具体的放疗类型(常规放疗与立体定向放疗相比)，每年轻10岁接受放疗，罹患恶性脑瘤的风险增加2-4倍，罹患脑膜瘤的风险增加1.6倍。结论下丘脑-垂体功能障碍是颅脑放射治疗最常见的迟发效应之一。辐射对下丘脑-垂体区域造成不可逆的进行性损害。辐射损伤的病理生理学包括神经元和血管直接损伤和纤维化。垂体功能低下的发生率和严重程度与照射下丘脑-垂体区域的总辐射剂量、分割大小、分割间的时间和随访时间长短有关。建议所有接受颅脑放射治疗或全身放射治疗的儿童期或成年期肿瘤长期存活者进行终身定期的内分泌评估。需要进一步分析新的放射技术和长期下丘脑-垂体功能障碍。