一文了解CSCO 2020肝细胞癌靶向治疗新进展（下）

晚期 HCC 二线治疗瑞戈非尼瑞戈非尼（Regorafenib）也是一种多靶点激酶抑制剂，包括 VEGFR 1～3、TIE-2、RAF-1、KIT、RET、RAF-1、BRAF、PDGFR、FGFR、p38-α 以及 CSF1R。在一项随机双盲、平行对照Ⅲ期临床研究（RESORCE）中，573 例索拉非尼治疗后疾病进展的肝细胞癌患者，肝功能 Child-Pugh 评分为 A 级，按 2:1 比例随机分为瑞戈非尼组（379 例）和安慰剂（194 例）。瑞戈非尼（N379）索拉非尼（N194）OS10.6个月7.8个月PFS3.1个月1.5个月TTP3.2个月1.5个月ORR7.0%3.0%DCR65.2%36.1%基于这一研究结果，瑞戈非尼已于 2017 年 4 月 28 日获得美国 FDA 批准，成为 HCC 的二线标准治疗。雷莫芦单抗雷莫芦单抗是以 VEGFR-2 为靶点的单克隆抗体，通过特异性结合 VEGFR-2 并阻断 VEGF 受体与其配体 VEGF-A、VEGF-C 和 VEGF-D 的结合, 从而阻断 VEGFR-2 的激   活，目前已被批准联合化疗治疗胃癌、非小细胞肺癌和结直肠癌等肿瘤。一项全球、随机化、双盲Ⅲ期研究（REACH 研究）比较了雷莫芦单抗对比安慰剂用于既往接受过索拉非尼一线治疗失败的 HCC 患者的疗效。该研究共有565 例患者入组，结果显示, 雷莫芦单抗组的中位 OS 为 9.2 个月, 而安慰剂组为 7.6 个月（HR=0.866；95% CI: 0.717-1.046; P=0.1391）, 未能达到设计终点；但在预先设定的甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL 的患者中, 雷莫芦单抗表现出了更优的生存期改善，雷莫芦单抗组的中位 OS 为 7.8 个月，而安慰剂组为 4.2个月.卡博替尼卡博替尼是一种多靶点的小分子化合物，其靶点包括 MET、VEGFR1～3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT 共 9 个，其中 c-MET 是其重要的一个靶点。一项随机(2:1)、双盲、安慰剂对照、多中心的临床研究（CELESTIAL）,所有患者既往均接受过索拉非尼治疗，27%的患者既往接受过两种系统治疗方案。卡博替尼安慰剂OS10.2个月8.0个月PFS5.2个月1.9个月ORR4%0.4%基于此项研究结果，2019 年 1 月 14 日，美国 FDA 正式批准卡博替尼可用于晚期肝癌患者的二线治疗。阿帕替尼阿帕替尼是一种靶向血管内皮生长因子受体 2(VEGFR-2)的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,具有较强的抗肿瘤血管生成作用.以下是一项阿帕替尼二线治疗中国晚期 HCC 患者的随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期研究（AHELP）的结果。

阿帕替尼组安慰剂组6个月OS70.0%56.1%12个月OS36.8%28.9%PFS4.5个月1.9个月ORR10.7%1.5%DCR61.3%28.8阿帕替尼最常见的 3/4 级不良反应是高血压、手足综合征、血小板减少和中性粒细胞减少。阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一项采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗靶向治疗和/或系统化疗失败或不可耐受的晚期HCC的开放、多队列、多中心的Ⅰb/Ⅱ期临床试验（NCT03092895），共纳入 28 例患者。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼6个月OS85.7%12个月OS63.9%PFS3.7个月ORR10.7%DCR67.9%研究结果表明，对于晚期 HCC 患者，采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗安全性可控，初步显示良好的有效性。对比此前的单药阿帕替尼研究 ，联合治疗并没有增加ORR率，令人遗憾。

我国是肝癌大国，每年新发病人数占全世界的44%，属于名符其实的肝癌大国。改善肝癌患者的生存状况，提高肝癌病人的生存质量，是政府、医务工作者以及制药企业共同的目标。虽然目前肝癌的研究依然困难重重，但只要我们坚持不懈，积极探索，困难终究会被克服。