肠道微生物组指导免疫系统对抗癌症

免疫检查点抑制剂的出现是癌症免疫疗法的重大突破，它通过松开人体免疫系统的“刹车”来启动免疫系统攻击肿瘤。但是这些疗法并非对所有人都有效，并且常常会带来明显的副作用。基于对免疫检查点抑制剂的可能反应对患者进行分类可以实现癌症治疗的个性化。免疫系统对抗肿瘤能力的调控研究发现肠道微生物组发挥了重要的作用，但是具体的分子机制仍然不清楚。

由Sanford Burnham Prebys的研究人员牵头40多位科学家和三家医院组成的全球合作证明肠道微生物组与免疫系统抵抗癌症的能力之间存在因果关系。研究人员确定了11种细菌菌株的混合物，它们可以激活了免疫系统并减缓小鼠黑色素瘤的生长。该研究还指出了未折叠蛋白应答（unfolded protein response，UPR）的作用，它是维持蛋白健康的细胞信号通路。在对免疫检查点疗法有反应的黑色素瘤患者中UPR降低，提示了该指标可以作为患者分层的潜在标志物。该研究发表在《自然通讯》上。

“免疫疗法延长了很多癌症患者的生命，今天我们看到的神奇的效果只是冰山一角。通过研究对治疗反应与抵抗的机制，我们最终可以扩大受益于免疫疗法的人数。” 芝加哥大学医癌症免疫治疗AbbVie基金会教授Thomas Gajewski博士说，“这项研究为实现这一目标迈出了重要的一步，研究人员已经确定将UPR为肠道菌群与抗肿瘤免疫力之间的重要联系。鉴于先前的研究已经证明人体微生物群落在免疫检查点阻断疗法的效果发挥着因果作用，这种额外的机制将有助于选择对治疗有反应的患者，并有助于指导新的治疗方法的研发。”

据美国癌症协会称，尽管免疫检查点疗法已大大提高了患者的存活率，但转移性黑色素瘤仍是皮肤癌中最致命的形式。即使将其作为组合疗法的一部分，免疫检查点抑制剂也只能使大约一半的患者受益，并且这些反应可能涉及自身免疫相关的副作用，有限的耐用性（患者对治疗的反应时间）以及有时对治疗。越来越多的证据支持肠道微生物组在有效的免疫治疗中的作用：抗生素和精选益生菌会降低治疗功效，而某些细菌菌株会提高功效。这项研究为这些观察提供了新的思路。

Sanford Burnham Prebys’ NCI-designated Cancer Center教授Ze'ev Ronai博士说：“我们的研究在微生物组和免疫系统抗肿瘤能力之间建立了关系，并指出UPR在这一过程中的作用，回答了该领域长期以来悬而未决的问题。这些结果还鉴定了一组可开启抗肿瘤免疫力的细菌菌株和一些生物标志物，这些生物标志物可用于对黑素瘤患者进行分类来选择检查点抑制剂治疗。”

“烦人”小鼠产生令人兴奋的结果

罗奈（Ronai）在实验室的大部分工作中致力于理解癌症如何对压力产生反应并对治疗产生抵抗。作为这项工作的一部分，他和他的团队正在研究一种遗传小鼠模型，该模型缺少RING finger protein 5 (RNF5)的基因，该蛋白是一种泛素连接酶，可帮助去除错误折叠或损坏的蛋白。尽管这些分子特征对于当前的研究至关重要，但小鼠并未显示任何外在的疾病迹象。

“我们称它们为'烦人的小鼠'，因为它们没有明显的表型。” Ronai说。

但是缺少RNF5的小鼠够抑制黑色素瘤肿瘤的生长，如果它们具有完整的免疫系统和肠道微生物组。用抗生素“鸡尾酒”处理这些小鼠或将其与常规（野生型）小鼠一起饲养就会清除抗肿瘤的能力，这表明肠道微生物组在抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用。绘制参与该过程的免疫成分的图谱揭示肠道环境中的几种免疫系统组分，包括Toll样受体和选择树突细胞。在免疫细胞和肠上皮细胞中发现UPR降低，已经足以激活免疫细胞。减少的UPR信号也与小鼠中观察到的肠道微生物组改变有关。

高级生物信息分析帮助科学家鉴定出11种细菌菌株，这些菌株在缺乏RNF5基因的小鼠的肠道中富集。将这11种细菌株转移到缺乏肠道细菌（无菌小鼠）的普通小鼠中会诱导抗肿瘤免疫反应并减慢肿瘤的生长。

为了验证这些结果是否在人类疾病中也符合，科学家从三个队列的转移性黑色素瘤患者中获取了组织样本，这些患者随后接受了检查点抑制剂治疗。UPR成分（sXBP1，ATF4和BiP）的表达降低与对治疗的反应直接相关，这表明它们可以作为潜在的预测性生物标志物，用于筛选应接受免疫检查点治疗的患者。

下一步科学家计划确定细菌产的什么成分可以减慢肿瘤的生长，这些产物（代谢物）被测试确定它们是否具有增强抗肿瘤免疫反应的能力，还要确定可能的益生元，用来增加黑色素瘤患者肠道中这些物质的含量。

Ronai说：“我们相信这项研究适用于另一个问题：抗肿瘤免疫反应和自身免疫之间的平衡，由于缺乏RNF5基因的小鼠容易出现肠道炎症-某些免疫检查点疗法的副作用-我们可以利用这种强大的模型来研究如何调整自身免疫和抗肿瘤免疫之间的平衡，这可能会帮助更多的人从这些神奇的疗法中受益。”

该研究的DOI为10.1038 / s41467-019-09525-y。

关于黑色素瘤

黑色素瘤是一种致命的皮肤癌。据美国癌症协会估计，2019年将诊断出近100,000个新的黑色素瘤患者，约有7,000人死于该癌症。黑色素瘤的发病率在过去30年中一直在上升，尤其是在年轻女性中。

新闻来源：https://www.sbpdiscovery.org/press/gut-microbiome-directs-immune-system-to-fight-cancer

文章来源：https : //rdcu.be/buR7R

文章标题：Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanoma growth in Rnf5−/− mice

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