快讯| 利用干细胞来生产“抗癌神器”的时代正在到来
2019年7月16日，亚洲最大制药公司日本武田制药宣布，他们与京都大学合作开发的第一代干细胞分化CAR-T产品已经初步取得成功。
2015年，武田制药公司和日本京都大学的诱导干细胞研究和应用中心签订了10年的合作项目。如今，京都大学将第一代利用诱导干细胞制成CAR-T的技术转移给武田制药，非常期待新型的干细胞技术为癌症治疗带来新的方向。
CAR-T疗法，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）。从病人的外周血中收集T细胞，在实验室中经体外基因修饰，赋予T细胞特异性识别癌症细胞的能力，然后回输到病人体内。
目前的CAR-T治疗技术是非常个人化的，必须从病人体内收集T细胞，整个过程非常漫长，而且费用昂贵。目前获批上市的两款CAR-T疗法的售价分别为47.3万美元（Kymriah）和37.3万美元（Yescarta），这仅仅是药品的价格。
而整个治疗的总费用，据2018年4月26日，国际著名期刊JAMA Oncology上一篇文章的估算，诺华公司CAR-T疗法（Kymriah）总费用为51.0963万美元，吉利德公司CAR-T疗法（Yescarta）的总费用为40.2647万美元。CAR-T细胞治疗的总费用不仅包括药品的价格，还包括其他的管理成本，例如白细胞分离、淋巴清除处理以及CAR-T不良反应的管理费用。
武田制药的iPS-CAR-T或许将改变这一困境——利用诱导干细胞库制作成商品化的CAR-T治疗产品，经过适当的修饰后可以适用于病人个体。诱导干细胞的获取相对于病人的T细胞更容易，而且整个过程可以量产，以缩短治疗时间，节省治疗费用。
诱导多能干细胞来源的“抗癌神器”
武田制药的iPS-CAR-T是通用型CAR-T，即利用现有的iPSC细胞库生产CAR-T。在大规模生产和商业化领域具用更广阔的前景，不过同样也面临着很大的技术挑战，例如异体细胞输入患者体内可能会引发排异反应，还可能产生移植物抗宿主病（GVHD）。
北大的邓宏魁教授表示，利用自身细胞诱导成iPSC来生产CAR-T或许是一种更为可能的理想途径。基于iPSC的CAR-T疗法，首先要提取患者的T细胞，将T细胞重编程成为诱导多能干细胞（T-iPS细胞），对T-iPS细胞进行大量的、精准的基因修饰，再将基因修饰的iPS细胞分化成T细胞，最后回输到患者身上。这将是未来发展得十分迅速的领域。
iPSC不仅可以用于生产CAR-T，同时可以用于生产NKT细胞。NKT细胞不仅具有攻击癌症的能力，还能增强其他免疫细胞的活性。动物试验已经表明，这种免疫细胞可以抑制癌细胞的增殖。
2019年，日本科研团队已经利用健康人的iPS细胞来生产NKT细胞。他们计划用2年时间来调查治疗的安全性和效果。如果最终证实安全有效，这种方法或许还能应用于其他癌症的治疗，比如肺癌。
干细胞在抗癌领域的其他潜力
干细胞在肿瘤治疗中的应用，不仅能够作为生产“抗癌神器”的CAR-T细胞，而且发挥多种作用。
我们在（间充质干细胞：运送炮火，攻击肿瘤！）一文中介绍过，间充质干细胞因为具有“天生的GPS导航技术”，能够精准地进入肿瘤内部。经过基因编辑技术进行修饰后，可以递送抗肿瘤物质、溶瘤病毒、纳米颗粒药物，助力癌症治疗。
2009年，一项临床前数据表明，利用慢病毒将TRAIL转导进入间充质干细胞（MSCs），显著减缓肿瘤的生长，而且有效清除肿瘤转移。目前在ClinicalTrials网站上已经有46项注册的临床试验，用来探究间充质干细胞在肿瘤治疗中的作用。
间充质干细胞具有多向分化潜能和几乎无限的增殖能力，具有修复组织损伤的能力。而肿瘤的常规治疗中，放射性治疗在杀死癌细胞的同时，对机体造成严重副作用。
海南医学院第二附属医院放射科对间充质干细胞能否治疗放射性唾液腺损伤进行探究。研究表明，骨髓间充质干细胞治疗组的小鼠其唾液量、唾液腺治疗以及唾液淀粉酶水平等均有所好转，说明骨髓间充质干细胞移植通过调控Notch信号通路，可有效治疗放射性唾液腺损伤，为我们拓展了骨髓间充质干细胞在肿瘤治疗中的应用方向。
展望
干细胞具有多种分化潜能、无限增殖能力、免疫调节功能等特点，每一个特性都具有在疾病治疗上的应用价值。而其易取得的特性又给了我们探索的可能性，武田制药利用iPS生产CAR-T的思路或许能够改变现如今CAR-T治疗费用高昂、耗时漫长的困境，为攻克癌症助力。
参考资料：
[1] Loebinger MR, A Eddaoudi, D Davies and SM Janes. (2009). Mesenchymal stem cell delivery of TRAIL can eliminate metastatic cancer. Cancer Res 69:4134–4142.
[2] Bao Q, Zhao Y, Niess H, Conrad C, Schwarz B, Jauch K-W et al. Mesenchymal stem cell-based tumor-targeted gene therapy in gastrointestinal cancer. Stem Cells Dev 2012; 21: 2355–2363.
[3] 罗孟亚男,赵娜,戢楠楠,王武峰.骨髓间充质干细胞调节Notch表达可有效治疗放射性唾液腺损伤[J].中国组织工程研究,2019,23(25):3967-3972.