第一节 利尿药
一、高效利尿药
呋塞米
呋塞米可以口服和静脉注射给药,口服吸收迅速,生物利用度约为60%,约30min起效,1~2h达高峰,持续68h静脉注射5~10min起效,30min达高峰,t12约1h,维持4~6h,血浆蛋白结合率约98%大部分经近曲小管有机酸分泌系统分泌,随尿以原形排出,约1/3随胆汁排出,反复给药不易在体内蓄积,但受肾功能影响,肾功能不全时可延长为10h。由于吲哚美辛和丙磺舒与此药相互竞争近曲小管有机酸分泌途径,同时应用会影响后者的排泄和作用。
药理作用
1.利尿作用呋塞米具有强大、迅速而短暂的利尿作用。主要为抑制髓袢升支粗段Na-K+-2C共同转运载体,使Na+、Cl重吸收减少,肾脏稀释功能降低,NaCl排出量增多,同时使肾髓质间液渗透压降低,影响肾脏浓缩功能及减少集合管对水的重吸收,从而产生强大的利尿作用。能使肾小管对Na的重吸收由原来的99.4%下降为70%~80%。由于排Na+较多,促进了K+-Na+交换和H+-Na+交换,尿中H和K排出也增多,易引起低血钾、低盐综合征。由于Cl的排出大于Na的排出,易出现低氯性碱中毒。呋塞米还促进Ca2+Mg排出,长期使用可使某些患者产生低Mg2+血症。由于Ca2+在远曲小管可被主动重吸收,所以一般不引起低钙血症。呋塞米可使尿酸排出减少。
2.对血流动力学的影响扩张肾血管,降低肾血管阻力,增加肾血流量,并可改变肾皮质内血流分布;还能直接扩张全身小静脉,降低左室充盈压,减轻肺水肿。以上两方面的作用可能与本类药物促进前列腺素E合成,抑制其分解有关,受到非甾体类抗炎药的干扰。
临床应用
急性肺水肿和脑水肿、其他严重水肿静脉注射呋塞米可作为治疗急性肺水肿的首选药,其主要机制是：①扩张血管,降低外周阻力,减轻心脏负荷;②强大的利尿作用使血容量减少,回心血量也减少,左心室舒张末期压力因而降低。治疗脑水肿则是由于利尿后血液浓缩,血浆渗透压增高,利于脑水肿的消除,常与脱水药合用,降低颅内压,对脑水肿合并心衰患者尤佳。对其他各类严重水肿均有效,主要用于其他利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿。
2急,慢性肾衰竭呋塞米使得尿量和K排出增加,强大的利尿作用可冲洗肾小管,防止其萎缩和坏死,用于急性肾衰竭的早期防治。大剂量可治疗慢性肾衰竭,使尿量增加。但禁用于无尿患者。
3.促进某些毒物的排泄在抢救某些经肾排泄的药物如苯巴比妥、水杨酸类、溴化物等急性中毒时,应用呋塞米等强效利尿药,配合输液可加速毒物从尿液排泄。
4.其他呋塞米应用于高血钾症和高血钙症的治疗有一定的临床意义,可增加K排出,抑制Ca2重吸收,降低血钾和血钙。
不良反应及用药护理
1.不良反应
(1)水和电解质素乱;长期用药,利尿过度可导致水、电解质紊乱症状,主要包括低血容量低血钠、低血钾、低血镁及低氯性碱中毒。以低血钾最常见,应注意及时补钾。加服留钾利尿药有一定预防作用。当低血镁同时存在时,如不纠正低血镁,即使补充K,也不易纠正低血钾。
(2)耳毒性:主要发生在肾衰竭患者使用大剂量利尿药时,表现为眩晕、耳鸣,听力下降暂时性耳聋,呈剂量依赖性,组织学检查发现耳蜗管基底膜毛细胞受损,其发生的机制可能与内耳淋巴液电解质成分改变有关。
(3)高尿酸血症:由于利尿后血容量降低、细胞外液浓缩,使尿酸经近曲小管的重吸收增加所导致,另外呋塞米等与尿酸可相互竞争有机酸分泌途径排出,长期用药可减少尿酸排泄而致高尿酸血症。
(4)其他:胃肠道反应表现为恶心、呕、上腹不适及腹泻,大剂量可致胃肠道出血。过敏表现为皮疹、嗜酸性粒细胞增多、间质性肾炎等,偶致骨髓抑制。
2.用药护理
(1)用药过程中坚持每日监测血压、脉搏、体重,察水肿消退情况;糖尿病患者还要监测血糖。
(2)记录每日出入量,出现脱水、少尿、无尿要立即停药并及时报告医师。定期检查血清电
解质,以便及时发现异常。
(3)避免与氨基糖苷类抗生素等有耳毒性的药物合用,防止耳毒性加重。
(4)本药不能加入酸性液中静滴,也不能与全血混合静滴,与甾体类激素存在配伍禁忌。
(5)严重肝肾功能不全、糖尿病、痛风及小儿慎用。
药物相互作用
非甾体类抗炎药如吲哚美辛可减弱或抑制强效利尿药的排Na作用,尤其在血容量降低时。法华林、氯贝特等竞争结合血浆蛋白而增加药物的毒性。丙磺舒可减弱本药的利尿作用。
依他尼酸
依他尼酸的药动学作用机制、用途、不良反应、禁忌证均同呋塞米。但不良反应较多,偶致永久性耳聋,毒性较大,现已少用。
布美他尼
布美他尼的利尿作用起效快、作用强、毒性低、用量小、脂溶性大、口服吸收快而完全,0.5~1h显效,1~2h达高峰,t2为1~1.5h,作用维持4h该药作用机制、用途和不良反应同呋塞米,排钾作用小于呋塞米,耳毒的发生率稍低,但仍应避免与有耳毒性的药物同用。布美他尼还能扩张血管,增加肾血流量,降低肺和全身的动脉阻力,降低右心房压力和左心室舒张末期压,改善肺循环
二、中效利尿药
噻嗪类( thiazides)药物的基本结构为杂环苯并噻二嗪与一个磺酰胺基(-SO2NH2)组成在2、3、6位代入不同基团可得到一系列的衍生物。因化学结构上的微小差异,使此类药物在效
价强度和作用时间等方面产生差异。临床广泛应用于利尿和降压,该类代表药物是氢氯噻嗪
,其他还有氯噻酮、苄氟噻嗪、环戊噻嗪、美托拉宗等,其中以氢氯噻嗪较为常用。按等
效剂量比,噻嗪类药物中各个利尿药的效价强度可相差千倍,但利尿效能相同,各药的主要区别
是起效时间、达峰时间和持续时间不同,故在此一并介绍
体内过程
噻嗪类药物脂溶性高,口服吸收好,多数药物的吸收率都在80%以上(氯噻酮脂溶性低,吸收率只有30%),一般口服后1~2h起效,4~6h血药浓度达高峰。该类药物主要以有机酸的形式从肾小管分泌,自尿排出,因而与尿酸的分泌产生竞争,使尿酸的分泌速率降低。氢氯噻嗪口服生物利用度为71%±15%。口服后1h显效2~4h达高峰,可持续12~18h。可通过胎盘进入胎儿体内。血浆蛋白结合率为64%。主要以原形从近曲小管分泌,自尿排出。t2为2.5±0.2h。尿毒症患者对氢氯噻嗪的清除率下降,半衰期延长。
药理作用
1.利尿作用产生温和而持久的利尿作用,其机制是抑制远曲小管近端的Na+-C共同转运载体,减少Na+、Cl的重吸收,影响肾脏的稀释功能而产生利尿作用。因该类药物对尿液的浓缩过程没有影响,所以利尿效能中等。由于转运至远曲小管的Na增加,促进了Na+-K交换,K的排出也增加,长期服用可引起低血钾。噻嗪类长期或大量用药还可引起低镁血症。此外,能增强远曲小管对Ca2+的重吸收,使Ca2从肾排出减少
2.抗尿崩症作用一噻嗪类药物明显减少尿崩症患者尿量,主要用于肾性尿崩症和加压素无效的垂体性尿崩症。因其排出Na+、Cl-,使血浆渗透压下降,可减轻患者的口渴感。其抗利尿作用的确切机制还不清楚。
3.降压作用作为基础降压药物,机制为用药初期通过利尿作用减少血容量而降压,后期因排钠较多,降低血管平滑肌对儿茶酚胺等加压物质的敏感性而降压(见第十九章)。
临床应用
1.轻、中度水肿是治疗各类轻、中度水肿的首选药。对肾性水肿的疗效与肾功能有关,肾功能不良者疗效差;对肝性水肿与螺内酯合用疗效增加,可避免血钾过低诱发肝昏迷。但由于该药可抑制碳酸酐酶,减少H+分泌,使NH3排出减少,血氨升高,有加重肝昏迷的危险,应慎用。
2.高血压轻、中度高血压可单用或与其他降压药合用。
3.尿崩症用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。轻症效果好,重症疗效差。
不良反应
1.电解质紊乱长期用药可引起代谢性酸中毒低血钾、低血镁、低氯性碱中毒及低血钠症。低血钾症较多见,表现为疲倦、软弱、眩晕或轻度胃肠反应,合用留钾利尿药可防治。
2.代谢改变①血糖升高,与剂量有关,一般在用药2~3个月后出现,停药后能自行恢复。可能因抑制胰岛素的分泌,以及组织利用葡萄糖减少,使血糖升高,糖尿病患者应慎用;②高脂血症,三酰甘油及LDL增加,HDL减少,高脂血症患者不宜使用。
3.高尿酸血症竞争性抑制尿酸从肾小管分泌,增加近曲小管对尿酸的重吸收,痛风患者慎用。
4.过敏偶有过敏性皮疹、皮炎、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等过敏反应。
三、低效利尿药
螺内酯
螺内酯是人工合成的抗醛固酮药。螺内酯及其代谢产物的结构均与醛固酮相似,可与醛固酮竞争远曲小管远端和集合管细胞质内的醛固酮受体,拮抗醛固酮的排钾保钠作用,促进Na和水的排出。其作用特点为:①作用弱,起效慢,维持时间长。口服后1d起效,2~3d达高峰,停药后作用可持续2~3d。②作用的发挥依赖于体内醛固酮的存在,对伴有醛固酮升高的顽固性水肿,如肝硬化腹水,利尿作用较明显;对切除肾上腺的动物无效
临床应用
用于醛固酮增多的顽固性水肿,因利尿作用弱,较少单用,常与噻嗪类利尿药合用,也用于原发性醛固酮增多症。
不良反应
不良反应较少,久用可致高血钾;少数患者可出现消化道反应及头痛、困倦、精神错乱;还有性激素样副作用,如男性乳房发育,女性多毛、月经不调等,停药后可消失。肾功能不全及血钾过高者禁用。
氨苯蝶啶
氨苯蝶啶作用于远曲小管远端和集合管,通过阻滞管腔膜上的钠通道,减少Na的重吸收,同时抑制K的分泌,从而产生排钠留钾利尿作用。口服2h起效,6h血药浓度达峰值,作用维持12~18h,t2为2~4h,无尿者可达10h以上。临床治疗各类水肿,单用疗效较差,常与噻嗪类合用。
不良反应较少,久用可致高血钾;偶见嗜睡及恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。严重肝、肾
功能不全,有高血钾倾向者禁用
阿米洛利
阿米洛利作用部位与氨苯蝶啶相似,在远曲小管远段和集合管抑制Na+-k交换,还阻滞Na+-H+反向转运体( antiporter),抑制Na-h交换,促进Na的排出,使H分泌减少,也有留钾作用。该药利尿作用比氨苯蝶啶强,单次口服起效时间为2h,68h达高峰,作用持续24h左右,t12为6~9h。该药临床适应证同氨苯蝶啶,常与噻嗪类合用,单独使用可致高血钾。偶尔引起低血钠、轻度代谢性酸中毒和胃肠道反应。无尿、肾功能损害、糖尿病、酸中毒和低血钠患者慎用。