本期食与心将继续介绍另外一种典型自免疫疾病——类风湿性关节炎与口腔疾病的联系。类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节病变为特征的慢性全身自身免疫性疾病，目前尚无有效治疗方法。主要临床表现为小关节滑膜所致的关节肿痛，继而软骨破坏、关节间隙变窄，晚期因严重骨质破坏、吸收导致关节僵直、畸形、功能障碍。虽然RA主要表现为自身免疫系统对关节部位的破坏，但皮肤、血管、神经、肺、心脏、胸膜和眼睛等器官部位也可能受到牵连。类风湿性关节炎具有明显的性别差异，女性多于男性，男女比例约为1:2-3，任何年龄均可发病，以20-50岁最多。类风湿性关节炎目前影响着世界上0.5-2%的人口，且患病人数以5-10/10万人的速度逐年递增，提示环境因素而非遗传因素在疾病发生中发挥着更加重要的作用。类风湿性关节炎的生理生化特征主要是慢性炎症，体内产生多种引起关节炎症和破坏的自免疫抗体，比如类风湿因子（RF）、抗瓜氨酸化蛋白/肽抗体（ACPA）、抗PAD4抗体、抗MAA抗体和抗CarP抗体等。80%的类风湿性关节炎患者血液可检测出RF，但RF高也可能是其他自免疫疾病的表现。ACPA是一种类风湿性关节炎特异性自身抗体，95-98%的类风湿性关节炎患者血液中可见到这种抗体。ACPA可与多种瓜氨酸化的蛋白质（比如丝聚蛋白、波形蛋白、α-烯醇酶、纤维蛋白原、II型胶原蛋白和组蛋白）结合，从而诱发免疫攻击。这些自身抗体可在表现出明显关节损伤的数年甚至10年前出现。遗传基因可解释将近16%的类风湿性关节炎风险，携带有HLA-DRB1 共享表位（SE）的人更容易患病。HLA-DRB1等位基因负责编码人体主要组织相容复合体II的β1链，HLA-DRB1 SE可增加自身抗原瓜氨酸化肽的免疫原性，携带有HLA-DRB1 SE的人更容易产生ACPA抗体；同时，类风湿性关节炎患者的骨侵蚀程度和牙周炎患者的牙槽骨破坏程度也与HLA-DRB1 SE有关联。此外，动物研究也发现，SE阳性小鼠体内与类风湿性关节炎的促炎症细胞因子IL-17和TNF-α出现过表达。需要强调的是：类风湿性关节炎并非遗传疾病，携带有HLA-DRB1 SE并不意味着一定会得病，不携带HLA-DRB1 SE也并不能保证不会得病。除了无法改变的自身基因，各种可控环境风险因素在类风湿性关节炎中的作用更值得重视。
抽烟、肥胖、感染（比如牙周炎）、压力（包括生理和心理压力）、肠道菌群异常、不良饮食等都是类风湿性关节炎的风险因素。抽烟与类风湿性关节炎具有直接关联，抽烟不仅能增加类风湿性关节炎风险，也会加速类风湿性关节炎的疾病进程。抽烟对于自身抗体阳性的类风湿性关节炎具有明显的剂量依赖效应，即抽烟越多患病风险越高。重度抽烟者（每天一包持续20年）患类风湿性关节炎的风险时普通人的两倍，如果这个人同时携带有易感基因（或者有家族史），患病风险会更高。抽烟能够解释30%的ACPA阳性类风湿性关节炎风险。血液类风湿因子阳性的抽烟者（包括曾经抽烟但已经戒烟的人），类风湿性关节炎风险也是普通人的3倍以上，每6名这样的患者其中就有一名抽烟。对于正在进行疾病治疗的类风湿性关节炎患者，抽烟也会干扰治疗，削弱疗效。肥胖不能只从表面认为，仅是脂肪积累体重过大，影响个人颜值。从生理生化角度，肥胖会造成全身性的慢性炎症。人体脂肪组织具有一定免疫功能，体内脂肪积累越多，脂肪组织产生的促炎症细胞因子就越多，身体炎症水平就越高。同时，增加的体重也会增加骨骼和关节的压力。炎症和关节超负荷都会增加类风湿性关节炎的风险。压力增加类风湿性关节炎风险与压力激素有关。压力情况下（无论生理压力还是心理压力），人体会释放大量应激激素比如皮质醇和肾上腺素，这些应激激素会间接加剧自免疫反应。致病菌感染（特别是牙周炎症）可能诱发人体产生自身抗体，从而增加类风湿性关节炎风险。牙周炎是经常与抽烟并列的类风湿性关节炎高危风险因素。牙周炎患者罹患类风湿性关节炎的风险是无牙周炎人群的4倍左右（3.95% VS 1%）。牙龈卟啉单胞菌感染、EB病毒（人类疱疹病毒第四型）感染、尿道奇异变形杆菌感染、呼吸道感染、肠道感染和生殖道感染等都可增加类风湿性关节炎的风险。
- 不管是无法改变的风险因素（比如基因和性别），还是可以改变的风险因素（比如抽烟、肥胖、压力、感染和不良饮食等），都不能预示一定会得类风湿性关节炎；只有一个人身上同时出现多种风险因素时，才会患病。
- 这些风险因素的共同之处在于都能改变人体黏膜免疫，不管是肠道黏膜免疫、口腔黏膜免疫、呼吸道黏膜免疫、泌尿道黏膜免疫或者是生殖道黏膜免疫。
- 类风湿性关节炎相关的多种自免疫抗体最早都是在黏膜部位产生（比如牙周、呼吸道和肠道），黏膜感染和炎症是类风湿性关节炎的启动因素。
肠道共生微生物在人体免疫系统的发育成熟和正常功能中发挥重要作用。健康的肠道菌群能促进机体保持免疫稳态，既能产生炎症，又能抗炎症，让免疫反应维持在适宜程度，既能对病菌感染进行有效反击清除，又不会盲目攻击自身组织和无害成分。而菌群异常时，肠道黏膜屏障功能减退，肠道往往处于慢性炎症状态，促炎症和抗炎症的平衡被打破。异常的菌群导致进入肠道的多糖A和短链脂肪酸（SCFAs）减少，而血清淀粉样蛋白A（SAA）和三磷酸腺苷（ATP）增加；前两者可促进调节性T细胞（Treg）激活，维持免疫稳态；而后两者则会激活Th1和Th17细胞，产生促炎症反应，诱导B细胞分化为分泌自身抗体的浆细胞，当这些免疫细胞迁移到关节组织时会发生级联反应，免疫结果被各种效应元件（如巨噬细胞、成纤维细胞、破骨细胞、细胞因子和蛋白酶等）放大；这些反应长期存在时会形成关节翳和关节炎。
RA患者的肠道菌群明显不同于健康人群,目前常用的类风湿性关节炎治疗不仅能抑制患者体内的自免疫攻击，控制病情，也能部分调整肠道菌群。但可能是由于只能部分修复菌群，部分修正免疫，目前的常规疗法并不能治愈疾病，这种疾病也往往被当做是一种不治之症。3. 口腔免疫异常（特别是牙周病）可诱发类风湿性关节炎人们曾经以为，健康人的血液是无菌的，血液中出现细菌是菌血症的表现。但近几年的研究发现，健康人的血液中可检测到细菌DNA存在，且与疾病人群血液中的细菌组成差异显著。那么健康人血液中的细菌是哪里来的呢？人体各黏膜部位破损感染时细菌都可进入血液，特别是口腔细菌是主要来源之一。很多人都有这样的经历，刷牙时发现有出血，有时候吃个苹果也能看到出血，更不要说磕到的时候。这种时候我们看到的是血液流出，看不到的是口腔粘膜屏障破损，细菌进入血液。
人类口腔中有一种特殊的黏膜——牙龈，能帮助牙齿更好地固定在牙槽骨中，牙龈中还含有丰富的血管。当口腔卫生不良，牙菌斑甚至牙结石在牙齿缝和牙齿根部积累时，就会刺激牙龈引发感染。牙结石虽然看上去像坚硬的石头，但其中含有大量微生物（包括多种致病菌），可破坏黏膜屏障入侵口腔粘膜内部，宏观上看起来是牙龈红肿敏感（健康的牙龈为淡粉色），微观上则是细菌入侵免疫细胞聚集作出免疫反应。如果此时能及时清除牙菌斑和尚未钙化的牙结石（比如正确细致的刷牙洁牙），免疫细胞能快速清除入侵的细菌，牙龈很快能恢复健康；但如果牙菌斑没能及时清除，牙结石钙化变硬，细菌就会源源不断侵入黏膜屏障内部，超出免疫系统处理负荷，免疫细胞无法及时清除致病菌，导致慢性牙龈和牙周炎症，此时只能通过去医院洗牙和牙周治疗，再通过良好的口腔卫生习惯来促进牙龈和牙周健康。
经过治疗后，口腔看上去健康了，但牙龈和牙周炎症时期造成的损害有些无法恢复（比如牙槽骨一旦退缩吸收就无法再恢复原样），有些需要身体花费很大努力才能恢复健康。牙龈和牙周炎症时可诱发自免疫攻击，产生自免疫抗体，这些抗体扩散到身体其他部位就可导致类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮这样的自免疫疾病。人体牙周生存者大量微生物，正常情况下是有益菌和中性无害菌占主体，还有少量致病菌；但在牙龈和牙周炎症时，牙周菌群紊乱，原本以好氧革兰氏阳性菌为主体的菌群转变为以厌氧或微需氧革兰氏阴性菌为主体，各种致病菌含量大大增加，比如牙龈卟啉单胞菌、齿垢密螺旋体、福塞坦菌、放线共生放线菌、微小微单胞菌和有害普氏菌等，这些有害菌不仅能在牙周部位引发自免疫攻击，还能通过血液进入循环到达身体其他部位，扰乱免疫。牙龈卟啉单胞菌是目前发现的唯一一个可产生肽酰精氨酸脱亚胺酶（被称为PPAD以区分人类自身的PAD）的细菌，牙龈卟啉单胞菌同时还能产生精氨酸酶。精氨酸酶可将蛋白质（或者肽）的碳端精氨酸暴露出来，PPAD则可使其瓜氨酸化，产生免疫原性，从而导致自身抗体ACPA产生。同时，牙龈卟啉单胞菌还可促进Th17细胞的分化和活性，进一步加强自免疫攻击。口腔牙龈卟啉单胞菌与类风湿性关节炎密切相关，有牙周病的类风湿性关节炎患者血液中抗牙龈卟啉单胞菌的抗体越多、ACPA含量更高、牙槽骨的吸收和关节炎症状越严重。除了牙龈卟啉单胞菌，还有多种口腔致病菌可诱发自免疫攻击。比如放线共生放线菌可诱发中性粒细胞的蛋白瓜氨酸化，诱发ACPA产生；中间普氏菌和产黑普氏菌也能促进Th17免疫反应，加重关节损伤。
目前，已经在类风湿性关节炎患者的关节滑液中发现牙龈卟啉单胞菌、齿垢密螺旋体、福塞坦菌、中间普氏菌、产黑普氏菌和具核梭杆菌等多个致病菌的DNA，患者血液和关节滑液中针对福塞坦菌、中间普氏菌和牙龈卟啉单胞菌的抗体含量也明显升高。牙周感染和炎症可诱发自免疫抗体，导致类风湿性关节炎，牙周炎患者的类风湿性关节炎风险显著高于常人；而类风湿性关节炎情况下，患者的牙周更易受感染，牙周炎风险显著升高。75%左右的类风湿性关节炎患者伴有中度或重度牙周炎，而有牙周炎的类风湿性关节炎患者血液自身抗体（如ACPA和RF）含量更高，手腕和手掌关节损伤往往更严重。而积极地牙周治疗和良好的口腔卫生习惯不能能够提高牙周健康，也能够降低一些自免疫抗体含量（比如RF），对类风湿性关节炎症状有一定改善作用。类风湿性关节炎患者经常伴随有一些肺部并发症、比如间质性肺病、支气管扩张、慢性堵塞性肺病、胸膜炎和机化性肺炎等。一般认为是类风湿关节炎引发了肺部损伤，但最新研究认为：类风湿性关节炎可能是从呼吸道（肺部）起始，再扩散到关节。很多自身抗体阳性的类风湿性关节炎患者在没有出现关节症状一年之前，就已经出现了明显的呼吸道症状。自身抗体阳性但没有关节炎症的人出现肺部炎症几率显著高于自然抗体阴性的人。具有类风湿性关节炎家族史的高风险个体，痰液中比血液中更常检测到自身抗体存在；而血液自身抗体阳性的高风险个体，痰液中自身抗体占总抗体比重也显著高于血液。自身抗体阳性类风湿性关节炎患者的肺泡支气管灌洗液中自身抗体含量高于血液中，自身抗体比重也高于血液。这些都提示：类风湿性关节炎相关的自免疫抗体可从呼吸道产生，然后再扩散到骨骼关节。人体肺部产生自免疫抗体与抽烟和感染密切相关。支气管扩张病人更常检测到针对瓜氨酸化纤维蛋白原的自身抗体RF和ACPA；抽烟的间质性肺病患者更多出现抗PAD4的自身抗体。
- 类风湿性关节炎是由遗传因素和环境因素共同作用产生的疾病，其中环境因素的影响明显大于遗传因素。
- 易感基因、抽烟、牙周炎、肥胖、压力、不良饮食和感染等因素都能增加类风湿性关节炎风险，但并没有哪种因素能单独致病。
- 类风湿性关节炎虽然主要症状是关节损伤，但疾病起始部位并非关节而是黏膜，早在疾病确诊数年甚至十年前体内就已经出现大量自免疫抗体。
- 肠道菌群异常，黏膜屏障受损时，有害菌及其产物入侵可激活自免疫相关的Th17免疫反应，诱发自免疫抗体形成。当肠道免疫异常持续存在，自免疫抗体扩散到关节时，就可诱发类风湿性关节炎的症状。
- 牙周炎是类风湿性关节炎的高危风险因素之一。牙周炎时，大量口腔有害菌（比如牙龈卟啉单胞菌）可侵入牙龈黏膜内，引发局部炎症、诱导自免疫抗体，激活Th17免疫反应。当牙周炎持续存在，有害菌和自免疫抗体进入循环扩散到身体其他部位，特别是滑膜组织时，就可引发针对关节相关蛋白的自免疫攻击，产生类风湿性关节炎的症状。
- 呼吸道感染不仅会引起呼吸道炎症，也能诱发自免疫抗体（比如类风湿因子（RF）和ACPA）。这些自免疫抗体在呼吸道大量产生后可扩散到关节部位，引发关节症状。因而自免疫抗体阳性的类风湿性关节炎患者在出现关节症状之前就已经出现了呼吸道异常和呼吸道炎症。
- 值得注意的是：抽烟是类风湿性关节炎的高危风险因素之一，抽烟对可严重损伤口腔粘膜和呼吸道黏膜，促进自免疫抗体产生，抽烟越多时间越久，类风湿关节炎风险越高。
- 人体是一个有机系统，通过肠-肺轴、肠-关节轴等途径，肠道、口腔和呼吸道黏膜可以相互联系，相互影响；一处黏膜的异常同样会影响其他黏膜的功能。
- 综上，类风湿性关节炎是一种有多种风险因素诱发的慢性疾病。这些风险因素可通过扰乱肠道、口腔、呼吸道和其他部位的黏膜免疫，诱发自免疫攻击，最终导致类风湿性关节炎，在患病后也会加剧疾病进程和症状。这一过程可持续数年甚至十年之久。因此，从原理上来说，类风湿性关节炎是完全可防可控可治的。
下期食与心将结合类风湿性关节炎发病机理介绍家庭护理方法，敬请关注！
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