辅助生殖后孕妇妊娠期代谢性疾病的管理
【作者】赵姗姗 王子莲
【作者单位】510080 广州,中山大学第一附属医院妇产科
【摘要】通过辅助生殖技术妊娠后，若合并代谢性疾病可导致多种不良妊娠结局。尽早对患代谢性疾病的孕妇进行生活方式干预、孕早期筛查和评估，同时在孕期进行严密的监测管理，适时终止妊娠，有助于控制病情进展，减少母胎并发症的发生。
多种内分泌代谢疾病可引起妇女不孕，如多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、甲状腺疾病等，其中PCOS是育龄期女性最常见的内分泌紊乱疾病，是无排卵性不孕女性的主要病因，往往需要借助辅助生殖技术受孕。胰岛素抵抗是PCOS的主要病理生理学改变之一，患有PCOS的妊娠女性发生妊娠期糖期尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的风险是正常妊娠女性的3倍［1］。此外，随着晚婚晚育妇女人群的不断增加以及“二孩政策”的实施，高龄女性行辅助生殖技术受孕的比例进一步提高，高龄妊娠女性并发代谢性疾病的几率也明显增加，如糖尿病［2］。妊娠期的各种代谢性疾病都可能导致流产、胎儿畸形、妊娠期高血压疾病等。因此，为减少妊娠期母儿并发症的发生，对接受辅助生殖技术的女性进行妊娠期代谢性疾病的管理十分重要,本文以常见的且与不孕相关的PCOS、甲状腺疾病为例阐述妊娠期代谢性疾病的管理。
一、辅助生殖技术受孕并发PCOS患者的围孕期管理
PCOS与排卵障碍、肥胖等密切相关，40%～70%的PCOS患者超重或肥胖［3］。肥胖孕妇易发生妊娠并发症，如血栓栓塞、妊娠期高血压疾病、GDM、巨大儿等。当肥胖和PCOS的症状同时出现，对妊娠造成影响的绝对风险值增加［1］。胰岛素抵抗与代偿性高胰岛素血症是PCOS的一个重要的病理生理改变，同时胰岛素抵抗在妊娠过程中介导了GDM的发生。研究表明， 并发GDM的PCOS患者在妊娠早期就已经出现了胰岛素功能异常［4］。相比较于单纯性GDM患者，PCOS伴有GDM的患者发生妊娠期高血压疾病、早产、新生儿高胆红素血症的风险更高［5］。因此，对于患有PCOS的孕妇围孕期管理十分重要，包括生活方式干预、孕早期代谢性疾病的筛查和评估，药物治疗，孕期并发症的监测，终止妊娠的时机与方式。围孕期得到妥善管理的PCOS孕妇，可有效减少母儿并发症的发生。
（一）孕期生活方式管理
1. 孕期增重
孕前体重和孕期增重均与代谢性疾病的发展密切相关。所有通过辅助生殖技术受孕的患者都应按高危妊娠进行管理，在初次产前检查时应记录孕前体重和身高，计算体重指数（body mass index，BMI），用来指导饮食、运动和孕期体重增加。目前尚无中国人群的孕期增重推荐指南，国际上广泛使用美国医学研究所（Institute of Medicine, IOM）推荐的指南，孕前BMI＜18.5 kg/m2者，孕期总增重28～40 lb（磅）；BMI 18.5～24.9 kg/m2者，孕期总增重25～35 lb；BMI 25～29.9 kg/m2者，孕期总增重15～25 lb；BMI≥30.0 kg/m2者，孕期总增11～20 lb［6］。在超重孕妇中，妊娠体重增加若低于IOM的建议，将会增加小于胎龄儿的发生风险，故不鼓励肥胖孕妇在孕期减重或体重增加过少［7］。
2. 饮食
孕期饮食的目标是保证适当的增重和满足胎儿正常生长发育的需求。限制热量摄入是控制体重、血糖水平和避免巨大儿的有效方法。建议根据孕前体重指数和孕期体重增加来计算每日热量摄入量，孕前BMI＜18.5 kg/m2者，热量摄入35～40 kcal/kg；BMI 18.5～24.9 kg/m2者，热量摄入30～35 kcal/kg；BMI≥25 kg/m2者，热量摄入25～30 kcal/kg。妊娠早期应保证不低于1500 kcal/d，妊娠晚期不低于1800 kcal/d。有资料表明，严格的热量限制（每天少于1500 kcal或减少50%的热量摄入）会增加酮血症的发生，这对于患有1型糖尿病的孕妇尤其重要，因为妊娠晚期酮体水平过高可能会损害后代的智力发育，适当控制热量摄入并不会引起酮症（1600～1800 kcal，或每天热量摄入减少30%）［8-9］。
当饮食中碳水化合物供能比为50%～60%时，会导致体重增加过多和餐后高血糖。因此，建议碳水化合物的摄入量占总食物供给热量的33%～40%，并推荐摄取复合碳水化合物，而不是简单的碳水化合物。因为前者消化速度更慢，发生餐后高血糖的可能性较小，并可降低胰岛素抵抗。在三餐和2～3次加餐中均衡分配碳水化合物的摄入量，可减少餐后血糖波动［10］。
推荐饮食中蛋白质热量摄入比占总热量的15%～20%，脂肪占25%～30%，应适当限制饱和脂肪酸含量高的食物，如动物油脂、红肉类、椰奶、全脂奶制品等。尤其是超重、肥胖、高血脂的孕妇，应建议清淡饮食，单不饱和脂肪酸如橄榄油、山茶油等应占脂肪供能的1/3以上，并且减少反式脂肪酸的摄入量［9］。
3. 运动
研究表明孕期规律运动可以通过增加胰岛素敏感性和减少氧化应激，从而降低GDM、妊娠期高血压疾病的发生风险以及剖宫产率［11］。美国糖尿病学会建议，患有GDM或有GDM风险的孕妇每天或每周大部分时间进行20～30 min/d的中等强度运动，可采用散步、骑车、游泳等方式［12］。理想情况下，妊娠前开始体育锻炼是最佳的时间，可减少GDM的发生风险，但在妊娠期间开始锻炼也是安全的。
（二）妊娠期糖尿病的筛查和评估
1. GDM筛查
实施辅助生殖技术期间要对代谢性疾病进行全面筛查，PCOS和高龄女性发生GDM的风险明显增加，在妊娠24～28周进行GDM的常规筛查。2018年美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）的指南指出，对于超重或肥胖并具有至少一项高危因素的女性，包括PCOS、GDM病史、一级亲属患糖尿病、巨大儿分娩史、缺乏运动、高血压病史等，建议在孕早期筛查未确诊的2型糖尿病或早期GDM［10］。孕早期最佳的筛查方法尚无明确定论，可采用诊断非妊娠个体2型糖尿病的试验进行孕早期的筛查，或者按照孕期口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)的诊断标准进行筛查。美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA)指出，血红蛋白A1C的检测也可以使用，但由于与OGTT方法相比，敏感性较低，不适合单独使用。即使早期检测结果为阴性，仍建议在妊娠24～28周时重复进行GDM筛查，因为一部分早期筛查阴性的孕妇可能会继续发展为GDM。
2. 血糖监测
孕妇一旦确诊患有GDM即开始接受营养治疗，并要定期监测血糖水平，以了解血糖控制情况。目前尚无足够的证据确定GDM患者的最佳血糖监测频率，一般建议每天监测4次血糖，1次空腹，其余在三餐后。餐后血糖可以在餐后1 h或2 h进行评估。到目前为止还没有研究表明何种方法更具优势，可能是因为餐后葡萄糖峰值大约在90 min，在这两个时间点之间。ADA和ACOG均建议空腹或餐前血糖值低于5.3 mmol/L，餐后1 h血糖值低于7.8 mmol/L或餐后2 h血糖值低于6.7 mmol/L，以降低巨大儿的发生风险。血糖值每周均应监测，当血糖值出现较多异常时，应监测更频繁，反之可以减少［10,14］。
3. 血脂检测
妊娠期间有条件者可以对血脂进行检测。妊娠期间血脂水平会随着激素水平的变化而变化，胆固醇、甘油三酯等主要血脂代谢指标检测值会稍高于非孕期水平。目前并没有统一的妊娠期间血脂代谢的各项指标对应的正常值，稍高水平的血脂对胎儿的生长发育是有利的。但目前许多孕妇的营养观念不正确，尤其是通过辅助生殖技术受孕的孕妇，卧床休息、过度营养的情况甚为多见。孕妇脂肪摄入过多会导致严重的高脂血症，严重者会诱发急慢性胰腺炎、深静脉血栓等疾病的发生。因此，监测血脂有助于指导孕妇合理膳食，及早发现严重的高脂血症。
（三）妊娠期降糖药物的选择
70%～85% 的GDM孕妇通过生活方式干预可达到目标血糖水平，仍不能达标的孕妇建议使用药物治疗，包括胰岛素和口服降糖药。
由于胰岛素不易通过胎盘，故首选胰岛素治疗。根据患者各时间点的血糖值进行胰岛素的种类和剂量相应调整。口服降糖药(如二甲双胍和格列本脲)越来越多地被用于GDM孕妇，但是它们尚未获得美国食品药品监督管理局的批准。2019年的ADA指南指出，二甲双胍和格列本脲不应作为一线药物使用，因为它们均可以通过胎盘进入胎儿体内［14］。并且所有口服降糖制剂均缺乏长期安全的数据支持。
二甲双胍主要用于孕前糖尿病和PCOS患者。二甲双胍是一种双胍类药物，可抑制肝脏糖异生和葡萄糖吸收，刺激外周组织摄取葡萄糖。2018年美国生殖医学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）和欧洲人类生殖及胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）的指南推荐，在应用GnRH激动剂方案情况下行体外受精或卵胞浆内单精子显微注射技术(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)治疗的PCOS患者，给予促卵泡激素前或同时使用二甲双胍治疗，可以提高临床妊娠率，降低卵巢过度刺激综合征风险［15］。近期的一项随机双盲多中心临床试验显示，在孕早期至分娩期间使用二甲双胍可以降低晚期流产和早产的发生率，但不能预防GDM的发生［16］。由于二甲双胍可自由跨越胎盘屏障，在胎儿血液循环中的药物浓度可以达到与母体血清一样，对后代的长期代谢影响尚不清楚。最近的一项荟萃分析发现，GDM或PCOS患者在孕期使用二甲双胍，相较于胰岛素或安慰剂组，子代的体重显著增加，但在身体结构、代谢参数和神经生理发育等方面，两组间未见明显差异［17］。而ASRM和ESHRE在推荐指南中指出，行辅助生殖技术的PCOS患者除非有其他指征需要继续使用二甲双胍，一般在确认妊娠后即停止使用［15］。
（四）孕期严密的监测管理
首次产前检查时应详细询问病史，对于有PCOS史、GDM史、高龄等高危因素的孕妇，应充分告知孕期风险，强调定期产前检查的重要性，从而尽早获得预防和治疗措施。定期监测血压、尿蛋白、肝肾功能、凝血功能、血脂代谢等指标，预防代谢相关疾病的发生和发展。对合并代谢疾病的孕妇除了孕期要加强母亲的监护外，还要关注胎儿的监护，及早识别巨大儿、小于胎龄儿等。血糖控制不佳或需要药物治疗而无其他疾病的GDM孕妇，胎儿监护通常在妊娠32周时开始。如果存在与不良妊娠结局风险增加相关的其他因素，胎儿监护应适当提前进行。
（五）终止妊娠的时机与方式
血糖控制良好而无其他并发症的GDM患者，可期待至足月分娩。接受药物治疗血糖控制良好的孕妇，不推荐在妊娠39周前分娩。血糖控制欠佳的孕妇应提前终止妊娠。但对于需提前分娩的血糖控制欠佳程度，以及分娩时机，尚缺乏明确指导。因此，分娩时机的考虑应包含对早产风险和继续妊娠风险之间的权衡［10］。糖尿病和PCOS不是剖宫产的指征，剖宫产手术指征为糖尿病伴严重微血管病变或其他产科指征。妊娠期血糖控制不好，胎儿偏大或既往有不良孕产史者，应适当放宽剖宫产指征［9］。
（六）产后随访
推荐GDM患者产后4～12周复查OGTT，PCOS的患者尤其是合并肥胖或产后体重滞留者同时建议复查血脂水平。即使OGTT结果正常，推荐患者每1～3年进行一次评估，检测的频率取决于其他高危因素，包括家族史、孕前BMI值、孕期是否需用胰岛素或口服降糖药物。
二、辅助生殖技术受孕甲状腺疾病患者的围孕期管理
甲状腺功能障碍可导致不孕的风险增加，而接受辅助生殖技术的患者在促排卵过程中也会对甲状腺功能产生复杂影响。体外受精或ICSI方案通过使用促性腺激素、促性腺激素释放激素类似物或促性腺激素释放激素拮抗剂联合促性腺激素进行控制性超促排卵，使用超声监测卵泡发育，当卵泡足够大时给予绒毛膜促性腺激素(human choionic gonadotophin，HCG)促进卵母细胞成熟。控制性超促排卵使血清雌二醇迅速上升至超生理激素水平（4000～6000 ng/L），这些激素都可能会改变甲状腺功能。影响的机制可能是高雌激素水平刺激甲状腺结合球蛋白水平升高，从而降低了游离甲状腺激素的浓度，间接导致血清促甲状腺激素（thyrotropin，thyroid stimulating hormone, TSH）升高。此外，给予HCG可以直接刺激TSH受体，甲状腺激素分泌增加，导致血清TSH浓度下降［18］。因此对于行辅助生殖技术受孕的患者，甲状腺功能的变化更为复杂。由于妊娠合并甲状腺功能异常可增加流产、早产、低出生体重、子代神经智力发育受损等风险，因此应注重妊娠期甲状腺功能的监测与管理，减少母儿不良结局的发生。
（一）围孕期甲状腺功能的监测
推荐对所有治疗不孕的女性监测血清TSH 水平，通过TSH水平的变化排除甲状腺功能亢进或者甲状腺机能减退，包括亚临床甲减等。如果妊娠前已经发现有相关的甲状腺代谢水平的变化或者正在服用相关药物治疗者，妊娠期间需要定期监测，并与内分泌医生一起确定治疗和随访方案。在行辅助生殖技术治疗的女性中，甲状腺功能检测应在控制性超排卵前或1～2周后进行，因为在控制性超排卵过程中获得的结果可能难以解释。给予控制性超排卵后获孕的女性，TSH升高应进行相应治疗。患有临床或亚临床甲状腺功能减退(治疗或未治疗)、甲状腺功能减退高风险(如甲状腺功能正常但TPOAb或TgAb阳性，甲状腺腺叶切除术后,或放射性碘治疗后)的女性，妊娠期间应每4周监测血清TSH水平直至孕中期，在妊娠30周左右应至少检测1次［18］。
（二）围孕期甲状腺疾病的药物治疗
符合甲状腺功能减退或亢进临床诊断的患者在围孕期需要药物治疗，具体内容可参考相关指南。亚临床甲状腺功能减退的治疗是否对妊娠结局有益仍存在争议。目前研究资料显示，亚临床甲状腺功能减退患者接受体外受精或ICSI治疗时，运用LT4，治疗的目标是TSH浓度＜2.5 mU/L，可使临床妊娠率升高，流产率降低。对于甲状腺功能正常、TPOAb阳性的辅助生殖技术助孕女性，使用LT4治疗是否改善妊娠结局，目前证据尚不充足。每天给予25～50 μg的LT4治疗可能获益［18］。对于甲状腺自身抗体阳性而甲状腺功能正常的辅助生殖技术助孕女性，不推荐使用糖皮质激素治疗。
（三）产后随访
妊娠期间LT4需求量增加，分娩后母体LT4剂量应降低至孕前水平，并在6周后评估血清TSH水平。因存在甲状腺自身免疫但无TSH水平升高，而在妊娠期开始使用LT4的孕妇，可在分娩时停止使用LT4，并在产后6周进行血清TSH水平的评估。
综上所述
孕前内分泌代谢疾病将会对妊娠造成不良影响，通过辅助生殖技术妊娠后若合并代谢疾病与多种不良妊娠结局相关。尽早对患代谢性疾病的孕妇进行生活方式干预、孕早期筛查和评估，药物治疗，以及在孕期进行严密的监测管理，适时终止妊娠，都有助于控制病情进展，减少母儿不良结局的发生。
参 考 文 献（略）
赵姗姗, 王子莲. 辅助生殖后孕妇妊娠期代谢性疾病的管理［J/CD］. 中华产科急救电子杂志， 2019， 8(3): 141-145.