肿瘤治疗的发展路径和方向观察

肿瘤病的治疗，传统的老三样，手术放疗化疗，效果有限，经验丰富的临床医生面对肿瘤的不断复发和转移，大多也是有心无力，无可奈何。

分子靶向药问世后，对于不能手术的晚期肿瘤，针对肿瘤的各种靶点，进行干扰、阻断和破坏，企图达到延缓肿瘤生长的效果。但肿瘤基因突变很快，旁通路很多，令靶向药短期内有效，随后很快耐药失效。比如抗血管新生类靶向药正常剂量应对腺泡肉瘤，平均耐药时间在4-12个月左右。

PD1的问世，抑制肿瘤细胞对人体免疫T细胞的屏蔽催眠作用，一定程度恢复人体免疫系统对肿瘤细胞的灭杀功能，令到免疫疗法风行世界，FDA将PD1从一病一批准，到直接批准用于所有的肿瘤，只需患者肿瘤的MSI不稳或MMR缺陷，一时间，PD1被称为抗癌神针，价格昂贵却广受欢迎。

然后，PD1单药有效率之低，除血液类肿瘤外，其他实体瘤中，达到适用PD1条件的患者，占比之少，与PD1动则一年二三十万元的价格（国内还没有上市，目前除入组外，基本都是高价买港澳药）形成对比，PD-L1蛋白表达低，微卫星稳定，基因突变总负荷TMB低的肿瘤患者是绝大多数 的现实矛盾日益凸现。联用其它药物，以期提高有效率的临床试验全世界日夜不停。PD1联合放疗，PD1联合化疗，PD1联合抗血管类靶向药，PD1联合其它单抗（伊匹木/贝伐/IDO/奥拉单抗等），PD1联合表观遗传药等等

这些联用后，一定程度提高了肿瘤患者对PD1的响应率。但整体而言，到目前，仍不甚理想（部份联用临床暂未结束结果未知），尤其是肉瘤骨肉瘤，种类繁多，且部份患者存在MDM2扩增，EGFR突变不，JAK2突变，LKB1突变，MET基因14号外显子跳跃突变等不适合PD1治疗的情况，令到盲试PD1犹如赌搏一般。

PD1的药企，默沙东公司，2018-2-2日以3.94亿美元收购了澳大利亚溶瘤病毒厂家Viralytics，其核心产品是克沙奇病毒A21制剂 Cavatak。这令人联想到PD1未来联用甚至复方PD1，可能朝着溶瘤病毒方向。

去年的一期临床结果 瘤内注射Cavatak产生50%应答率，PD1耐药再进展的部份患者对此疗法有应答。另有试验显示，没用过免疫疗法的恶黑患者，对Cavatak与Yervoy组合有60%的应答。

溶瘤病毒业内研究很多年，特异性较好相对安全的病毒较难找到。虽然有几十个临床产品在试验，但安进的T-Vec是目前唯一上市的溶瘤病毒。溶瘤病毒药物的作用机理并不十分清楚明确，可能是通过选择性感染肿瘤细胞/诱导免疫应答/暴露肿瘤特异抗原等起效。肿瘤细胞为了获得生存优势频繁基因突变改动细胞结构，有时抵御病毒感染的机制被破坏了，相比正常细胞，肿瘤细胞更容易受到病毒袭击，同时病毒侵入又会激活先天和后天免疫系统，殃及肿瘤细胞，而死亡肿瘤细胞崩解后会暴露肿瘤特异抗原，进一步引火烧身。

Cavatak不仅产生较高应答率，而且能诱导PD-L1表达，可能是吸引默沙东巨资收购的吸引力所在，企望Cavatak诱发免疫反应，与PD1形成协同效应。斯坦福大学发现的TLR/CD47激动剂组合在多个小鼠肿瘤模型产生高应答率，引起广泛兴趣，药企巨头，纷纷收购溶瘤病毒资产，辉瑞收购Ignite, 施贵宝出资5000万参股Psioxus的NG348，阿斯列康联手Omnis，BI牵手Viratherapeutics等。联合先天、后天免疫激活成为免疫疗法的一个重要方向。