血氧降至48%、严重腹泻!64岁老人治疗无效死亡,原因竟然是......

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意想不到!细思极恐!

前言
没有呼吸困难的双肺弥漫性病变,可以反复肺活检,坐等病理,慢慢揣摩、研究病情。然而,双肺弥漫性病变伴呼吸困难,随时可能病情恶化危及生命,是呼吸内科的难点,需要尽早明确病因、尽早治疗。
面对这样的患者,该如何处理才是最佳方案?
《新英格兰医学杂志》报道了这个病例,我们能从中学到什么呢?
病例报道
一位64岁的男子,呼吸急促、咳嗽、低氧血症。
既往史:左肩黑色素瘤病史。4年前在另一家医院行淋巴结活检呈阴性。在过去的10年里,他每周抽几支雪茄,不喝酒也不吸毒。他是一名行政人员,最近家里开始装修。母亲72岁时死于结肠癌;父亲30多岁时因不明原因死亡。
在这次就诊的4周前,他的右上臂开始变得笨拙,并且很难写下他的名字。2周后,症状仍然存在,患者看了初级保健医生。头部CT显示左额叶不规则低密度阴影。口服地塞米松治疗,但患者的症状没有好转。
患者头颅有包块,医生莫名其妙地让患者口服地塞米松治疗,醉了,感觉不是患者脑袋有包,而是医生脑袋有包啊。
患者转至急诊科就诊,血压158/95 mmHg,血氧饱和度97%,与左手相比,右手活动减慢、精确定位能力较弱。
头部磁共振成像(MRI):左额叶局灶性病变,环形强化。
图1
胸部、腹部和骨盆CT:右上肺2.2厘米的实性结节,无钙化。
图2
CT引导下右肺结节细针抽吸活检:转移性黑色素瘤。
11天后,脑部病灶被切除,病理检查:转移性黑色素瘤。
给予地塞米松、左乙拉西坦(抗癫痫药)和奥美拉唑治疗。
在接下来的2个月,行头颅辅助放疗。地塞米松的剂量逐渐减少,开始用单克隆抗体(伊匹木单抗+纳武单抗)治疗。
病情变化
单克隆抗体(伊匹木单抗+纳武单抗)治疗的第二周期,也就是诊断转移性黑色素瘤后的3月,患者出现咳嗽、发热、呼吸困难。
查体:体温37.2℃,血压108/47 mmHg,脉搏92次/分,血氧饱和度48%。双肺啰音。
肾、肝功能正常。甲型和乙型流感病毒核酸检测阴性、鼻咽拭子的腺病毒、偏肺病毒、呼吸道合胞病毒和1、2和3型副流感病毒抗原检测也呈阴性。
胸片示双肺弥漫性病变。
图3
胸部CT排除了肺栓塞,显示弥漫性磨玻璃阴影,小叶间隔增厚,轻度牵引性支气管扩张。
图4
病原学检查阴性,感染的依据不足,单克隆抗体(伊匹木单抗+纳武单抗)是免疫检查点抑制剂,属于免疫治疗,可引起肺炎。
初步诊断:免疫检查点抑制剂治疗引起的肺炎。
免疫检查点抑制剂导致的肺炎,会迅速恶化危及生命。静脉注射甲基强的松龙,暂停免疫治疗。经上述处理,低氧血症减轻,患者在第4天出院。
出院后给予大剂量口服强的松,计划在8周内逐渐减少剂量,同时给予维生素D、钙和质子泵抑制剂预防激素的不良反应。另外,口服甲氧苄啶-磺胺甲恶唑预防感染。
病情再次变化
出院15天后,患者严重腹泻(每天大约12次水样大便)。粪便中艰难梭菌毒素检测阴性。给予甲硝唑经验性治疗,腹泻次数减少到每天3、4次。
结肠镜检查:回肠、结肠和盲肠水肿、溃疡、化脓性改变。
结肠活检标本苏木精和伊红染色显示明显的隐窝上皮细胞凋亡。微生物学检查阴性。这些发现与免疫检查点抑制剂治疗引起的结肠炎一致。
图5
尽管使用了大剂量糖皮质激素治疗,但患者的临床症状没有改善,严重腹泻持续存在。给予英夫利昔单抗(肿瘤坏死因子α抑制剂)治疗免疫治疗引起的结肠炎。
患者腹泻症状无缓解,住院第二周,患者昏昏欲睡,出现肌无力、腱反射减弱。考虑免疫检查点抑制剂治疗引起的神经毒性作用,静脉注射免疫球蛋白治疗5天,但病情继续恶化。
住院后17天,因低氧性呼吸衰竭接受气管内插管,紧接着便是熟悉的一幕:万古霉素、头孢吡肟、甲硝唑、氨苄西林、阿昔洛韦、美罗培南、伊沙康唑等抗生素狂轰滥炸。
住院后18天,1,3-β-D-葡聚糖升高。痰培养示曲霉生长。
患者呼吸状况持续恶化,出现急性肾功能衰竭,休克。患者在第24个住院日死亡。
最终诊断
遗体解剖示肺部、头颅曲霉感染。
图6
最终诊断:与转移性黑色素瘤(无活动证据)、免疫检查点抑制剂治疗导致的毒副作用相关的曲霉感染。
 后记
肿瘤免疫治疗已经成为继手术、放疗和化疗之后的重要疗法,是目前最热门的肿瘤治疗手段之一。免疫治疗从原先的依靠外界方式杀死肿瘤,到依靠自身免疫系统杀死肿瘤,颠覆了人们以往对于肿瘤治疗的观念。目前肿瘤免疫治疗主要包括免疫疫苗、免疫检查点抑制剂治疗、过继性免疫细胞治疗、细胞因子治疗等,其中免疫检查点抑制剂治疗以其显著的临床疗效而备受瞩目。
免疫检查点抑制剂治疗可导致皮肤毒性、消化道毒性、内分泌病、肝脏毒性、肺炎等。
免疫检查点抑制剂导致的肺炎恶化迅速,需要进行严密随访,诊断需排除感染、自身免疫病等,必要时考虑气管镜检查和肺部活检。治疗需要糖皮质激素,如果症状仍持续或加重,则需要增加其他免疫抑制治疗,如英夫利昔或霉酚酸酯。
激素和免疫抑制剂的使用是个世界性难题。
因考虑免疫检查点抑制剂治疗引起的肺炎,该患者最初使用大剂量糖皮质激素和肿瘤坏死因子α抑制剂治疗,免疫力下降,使患者处于病原体感染的高风险之中。
这个患者最近装修了他的家,这增加了暴露在土壤和环境中霉菌孢子的可能性。
最后,患者因播散性真菌感染死亡。
对于免疫力低下的患者,即使给予针对性抗真菌治疗,病死率仍然很高。

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参考文献:
[1]Virginia M. Pierce, M.D., David M. Dudzinski, M.D., Meridale V. Baggett, M.D.et al.Case 9-2020: A 64-Year-Old Man with Shortness of Breath, Cough, and Hypoxemia.N Engl J Med 2020;382:1150-9.DOI: 10.1056/NEJMcpc1909621.
本文作者:孙丹雄
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