他山之石—艾滋病治疗药物增敏局部晚期肺癌同步放化疗，中位生存期41.1个月
不可手术的III期非小细胞肺癌标准治疗方案是同步放化疗，然而同步放化疗的疗效依然不理想，5年生存率只有15%左右。
5年生存率低的原因之一是局部复发，有研究显示远处转移率不变的情况下，提高6%的局部控制获益率就能转化为5%的总生存改善，那么有没有办法提高局部控制率呢？
有！研究人员脑洞大开用治疗艾滋病的奈非那韦给同步放化疗增敏，结果显示增敏后同步放化疗的疾病控制率达100%，2年局部复发率只有26%，5年生存率高达37.1%。
奈非那韦为啥能治肿瘤？
奈非那韦是非肽类HIV蛋白酶抑制剂，临床前研究显示它还可以抑制PI-3激酶和Akt信号传导，这使得肿瘤细胞在体外和体内都对放疗更加敏感，此外抑制PI-3激酶还能通过抑制肿瘤微环境和全身循环中的骨髓来源抑制性细胞的活性，增强抗肿瘤免疫反应。
奈非那韦在动物模型中改善了肿瘤灌注，即肿瘤内的血液循环更好，改善了肿瘤内部缺氧，这样肿瘤细胞对放疗更敏感，血液循环改善也让化疗药物更易进入肿瘤内部。
基于上述的研究结果，已经开展了多个奈非那韦增敏同步放化疗的前瞻性临床研究，包括了局部晚期的胰腺癌、直肠癌和胶质母细胞瘤，结果都显示奈非那韦结合同步放化疗耐受性良好，疗效也是喜人的。
那么奈非那韦能用在局部晚期的非小细胞肺癌治疗上吗？
奈非那韦+同步放化疗=5年生存率翻倍
这是目前规模最大的奈非那韦+同步放化疗的长期临床研究，中位随访时间达6.8年。
研究纳入了35例不可手术的III期（局部晚期）非小细胞肺癌患者，其中33例可进行疗效评估。
患者在同步放化疗前7-14天每天口服奈非那韦，并在同步放化疗期间继续口服奈非那韦。有5例患者的奈非那韦剂量为625mg，每天两次，其余30例患者的奈非那韦剂量为1250mg，每天两次。
放疗总剂量为66.6 Gy,每次1.8Gy，化疗方案为依托泊苷+顺铂。
结果奈非那韦+同步放化疗的客观缓解率达到94%，6%的患者疾病稳定，疾病控制率100%。
而历史数据显示I-III期非小细胞肺癌非手术治疗的客观缓解率只有56%，疾病稳定的患者占了35%，还有9%的患者疾病进展。
看来奈非那韦很可能提高了放化疗的短期疗效，那么这能降低我们关心的局部复发率吗？
（图一）
图一 患者肿瘤变化瀑布图（左）与无进展生存期（右，蓝色为仍然存活）的对照，可见所有患者肿瘤都有缩小，肿瘤缩小越多，无进展生存期越长，8例患者疾病无进展超过60个月，可以说是临床治愈了。
患者的2年局部复发率26%，4年局部复发率为34%，6.8年随访期间累计局部复发率为39%。而历史数据2年局部复发率为30%。
患者1年远处转移率为46%，2年远处转移率56%，累计远处转移率为60%，远处转移出现的中位时间为15.8个月。
我们可以看到局部复发率下降，但是远处转移率依然很高，那仅局部复发率下降真的可以改善患者的总生存期吗？
（图二：A为局部复发率曲线，B为远处转移率曲线）
随访期间累计27例（77%）患者出现疾病进展，7例（20%）以局部复发为首次疾病进展位置。18例（51%）以远处转移为首次疾病进展位置。
患者的中位无进展生存期为11.7个月。
这个中位无进展生存期数据，不是很亮眼，因为即使局部控制很好，远处转移也会导致疾病进展，但是中位总生存期数据就很亮眼了，达到41.1个月，与之相比较历史数据为28.7个月。
参与试验的患者5年生存率达到37.2%，与历史数据的15%相比是翻倍的提高。
（图三：C患者的无进展生存期曲线，D患者的总生存期曲线）
奈非那韦+同步放化疗总体耐受性良好，没有观察到剂量限制性毒性，3例患者中止治疗，但只有一例患者因治疗相关不良反应（3级放射性食管炎）而中止治疗。
其余患者均完成治疗，没有患者降低奈非那韦和化疗剂量。不同奈非那韦剂量的严重不良反应发生率相似。
严重的血液学毒性为白细胞减少症，625mg组患者3/4级白细胞减少症发生率为40%，1250mg组患者则为60%，没有患者因中性粒细胞减少而出现发热。
严重的非血液学包括食管炎和肺炎，625mg组患者3级食管炎发生率为20%，1250mg组患者则为10%；1250mg组3级及以上肺炎发生率为7%。其他不良反应主要是轻微的1/2级。
奈非那韦1250mg，每天口服2次确定为最大耐受剂量。
联合巩固性免疫治疗，治愈不是梦
奈非那韦+同步放化疗治疗不可手术的III期非小细胞肺癌，中位总生存期达到41.1个月，这是相当鼓舞人心的，当然这个研究规模很小，也没有对照组，因此还需要更大规模的III期随机对照研究来验证疗效。
此外我们可以看到奈非那韦+同步放化疗的远处复发率依然很高，这也是导致患者死亡的重要原因。
PACIFIC研究中同步放化疗后加用德瓦鲁单抗（Durvalumab，PD-L1单抗）巩固治疗，可以显著延缓局部晚期非小细胞肺癌患者出现远处转移的时间，患者中位总生存期超过38个月。
如果奈非那韦+同步放化疗+德瓦鲁单抗，局部增敏+全身免疫巩固，相信局部晚期非小细胞患者的预后有可能迎来一个大的飞跃，大部分患者临床治愈不是梦！
参考资料：
Ramesh Rengan et al. Clinical Outcomes of the HIV Protease Inhibitor Nelfinavir With Concurrent Chemoradiotherapy for Unresectable Stage IIIA/IIIB Non–Small Cell Lung Cancer A Phase 1/2 Trial
doi:10.1001/jamaoncol.2019.2095
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