民族PD-1联合阿帕替尼抗血管，EGFR突变也有效！
抗血管生成药物可以一定程度上解除免疫抑制，与抗PD-1免疫治疗理论上有协同作用。
2018年ASCO年会收录了民族品牌恒瑞制药生产的PD-1单抗SHR-1210联合阿帕替尼用于多线治疗失败的晚期非鳞非小细胞肺癌的Ⅰb期研究，研究结果显示SHR-1210联合阿帕替尼的总体客观缓解率达41.2%，值得注意的是参与研究的27例患者中有23例为EGFR突变型。
VEGF/VEGFR帮助免疫逃逸
VEGF/VEGFR与免疫逃逸有千丝万缕的关系。首先肿瘤生长需要新生血管供给营养和氧气，VEGF可以刺激新血管生成，但肿瘤新生血管往往是异常的、扭曲的，使得免疫活性细胞无法到达肿瘤部位。
第二，血管生成通常与VEGF相关，VEGF通过激活VEGFR2诱导免疫抑制的微环境，产生很多免疫调节T细胞（Treg细胞）、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）等免疫抑制相关细胞，使得免疫动态平衡向免疫抑制微环境的方向发展，帮助肿瘤细胞的免疫逃逸。
第三，肿瘤缺氧后，VEGF高表达会诱导肿瘤细胞表达PD-L1，进一步导致免疫逃逸的发生。
SHR-1210+阿帕替尼客观缓解率30.8%-75%
既往有临床前研究显示SHR-1210联合阿帕替尼后肿瘤中的Treg细胞、MDSC和TAM均减少，而CD8+T细胞增多，同时观察到血管的正常化。而血管正常化使得更多的免疫活性细胞能到达肿瘤部位，这些都有利于免疫活性细胞杀伤肿瘤细胞。
基于上述临床前研究，开展了SHR-1210联合阿帕替尼用于多线治疗失败的晚期非鳞非小细胞肺癌的Ⅰb期研究，研究纳入27例二线或多线全身性化疗失败的非小细胞患者接受SHR-1210联合阿帕替尼治疗，其中23例为EGFR突变型患者。试验分为两组，两组的阿帕替尼剂量不同。
1组（15例） SHR-1210 200毫克，每2周静脉滴注一次，阿帕替尼250毫克，每天一次。
2组（12例） SHR-1210 200毫克，每2周静脉滴注一次，阿帕替尼375毫克，每天一次。
试验期间1组有2例患者停用SHR-1210，2组有4例患者停用SHR-1210，最终有17例患者的数据用于疗效分析，结果如下：
剂量调整主要是阿帕替尼引起，副反应方面1组耐受性良好，仅出现一例支气管胸膜瘘及1例厌食。
在2组中，出现4例3级皮疹、2例3级高血压以及5名患者需要调整剂量至250mg。另外，4名（14.8%）患者出现治疗相关的严重不良反应（SAE），包括1例发烧、1例上消化道出血、1例疼痛、1例感染反应和1例肺炎。
此外在研究中观察到阿帕替尼联合SHR-1210能减少毛细血管瘤的发生，严重程度也有所减轻，毛细血管瘤是SHR-1210的常见副反应。
经过多线治疗的晚期非小细胞肺癌患者一般治疗效果不佳，SHR-1210+阿帕替尼的客观缓解率超过30%，中位无进展生存期达到6个月，在受试患者中有高比例的EGFR突变患者的情况下取得如此疗效的确振奋人心。
不过要注意阿帕替尼的毒副作用，375毫克，每天一次的剂量虽然缓解率较高，但也有更多患者因为毒副作用停止治疗。
目前已经开展了阿帕替尼250mg联合SHR-1210治疗驱动基因阴性、一线化疗失败的非小细胞肺癌患者的II期临床试验（登记号NCT03083041/ CTR20170090），现在仍然在招募患者。此外SHR-1210联合阿帕替尼治疗二线治疗广泛期小细胞肺癌也正在进行（登记号NCT03417895停止招募）。
抗PD-1治疗联合抗血管生成治疗依据目前的研究数据的确能提高免疫治疗的疗效，尤其是对存在驱动突变的患者而言，联合疗法有可能改变目前免疫治疗疗效不佳的现状。
参考资料：
1、Caicun Zhou et al. A phase Ib study of SHR-1210 plus apatinib for heavily previously treated advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e21017).
http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_219215.html
2、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03083041
3、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03417895