液体活检（LAF-bTMB）,可以预测免疫治疗疗效

肺癌丨精准医疗，免疫治疗生物标志物，超进展以及假性进展

继PD-L1之后，基于组织检测的肿瘤突变负荷（tTMB）逐步成为预测免疫检查点治疗疗效的潜在标志物。目前也有研究探索了血液肿瘤突变负荷（bTMB）对非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫治疗的影响，bTMB可以预测无进展生存期（PFS）获益，但未能预测患者总体生存（OS）效益。 基于此，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队开发并验证了一种新的低等位基因频率-血液肿瘤突变负荷（LAF-bTMB）算法预测免疫疗效，研究成果发表于《J Thorac Oncol》上 。

研究方法

本研究使用三组（POPLAR、OAK、NCC三个队列）接受免疫治疗的NSCLC患者。首先通过这三个队列分析bTMB预测OS的效能；随后，在两个独立队列（POPLAR，N=211和OAK，N=462）中开发了一种新的bTMB算法；最后，在国家癌症中心队列（NCC，N=64）中进一步验证。

研究结果

1. 无论是POPLAR、 OAK还是NCC患者队列，bTMB-H（bTMB≥临界点）与免疫治疗后的OS无明显相关性（P>0.05）。这是由于bTMB-H与循环肿瘤DNA（ctDNA）含量相关，循环肿瘤DNA（ctDNA）含量与更差的OS存在明显相关性（理论上bTMB-H可能对免疫更敏感，但同时ctDNA含量亦高，故预后差）。

bTMB无法区分免疫治疗OS获益人群

2. 在POPLAR和OAK队列中，将等位基因频率（AF）调整后，高等位基因频率的bTMB（high-allele frequency bTMB，HAF-bTMB，AF>5%）与ctDNA含量密切相关（Pearson's r=0.65），而低等位基因频率的bTMB（low-allele frequency bTMB，LAF-bTMB，AF≤5%）与ctDNA含量无关（Pearson's r=0.09）。

LAF-bTMB与ctDNA含量无关

maximum somatic allele frequency-MSAF表示ctDNA含量

3. 研究团队利用POPLAR队列进行了LAF-bTMB cutoff值的确认，并在OAK队列中验证。在POPLAR队列中发现，当LAF-bTMB≥12时，免疫治疗组优于化疗组，OS（HR：0.70；95% CI，0.52-0.95；P=0.02）、PFS（HR，0.62；95%CI，0.47-0.80；P<0.001）和ORR（P<0.001）。

LAF-bTMB预测免疫治疗疗效

（注：因免疫治疗效果优，LAF-bTMB≤12在OAK队列中仍具有差异）

4. 免疫疗效预测：传统bTMB VS LAF-bTMB。a. 在传统bTMB低、LAF-bTMB高，接受免疫治疗优于化疗；b. 在传统bTMB高、LAF-bTMB低，两种治疗无差异。提示免疫疗效预测，LAF-bTMB优于传统bTMB。

免疫疗效预测，LAF-bTMB优于传统bTMB

5. LAF-bTMB-H算法进一步在NCC队列中进行验证（在LAF-bTMB的cut-off值为7时），结果表明LAF-bTMB-H与OS（HR，0.20；95%CI，0.05-0.84；P=0.02）、PFS（HR，0.30；95%CI，0.13-0.70；P=0.003）和ORR（P=0.001）存在显著相关性。

NCC队列进一步验证LAF-bTMB预测免疫治疗疗效

小   结

本次研究开发并验证了一种新的低等位基因频率-血液肿瘤突变负荷（LAF-bTMB）算法，这一算法可作为NSCLC患者抗PD-1/PD-L1治疗后OS、PFS和ORR的预测方法。期待后续的前瞻性研究进一步证实。

参考资料

DOI: 10.1016/j.jtho.2019.12.001

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