一周荟萃|癌症治疗新策略;NICE指南:脊柱关节炎的诊断和管理;FDA批准新药治疗多发性硬化

肿瘤

癌症治疗新策略:靶向肿瘤干细胞

美国基因泰克公司的de Sousa e Melo F等研究人员发现,肿瘤干细胞(CSCs)可能在原发性和转移性结肠癌中均扮演了重要的角色,消除CSCs可能是治疗癌症的一种新策略。

研究人员首先对建立了小鼠模型,该小鼠经基因工程改造可模拟人类结直肠癌的临床进展。研究显示,含有富含亮氨酸的重复单位的G蛋白偶联受体5(Lgr5)是肠CSCs的标志物。研究证实,选择性地消除Lgr5+细胞可限制原发性肿瘤的生长,但不会使肿瘤消退。相反,Lgr5−细胞持续地转化为Lgr5+细胞来尝试补充Lgr5+ CSC池,从而维持肿瘤,并在停止治疗后使肿瘤再次生长。值得注意的是,CSCs还对源于结直肠癌的肝转移的形成和维持非常重要。因此,CSCs在原发性和转移性结肠癌中均扮演了重要的角色。

Nature 2017;543:676-680

基因编辑

科学家发现新型CRISPR-Cas系统

美国加利福尼亚大学的David Burstein从既往未被培养的细菌中发现了两种新的CRISPR-Cas系统:CRISPR-CasX和CasY,另外还首次发现古细菌中存在Cas9。

研究人员运用宏基因组学技术,分析了来自地下水、土壤、婴儿肠道和其他各种环境中发现的微生物群落,并识别出一些CRISPR-Cas系统,包括首个报道的在古细菌——纳古菌(nanoarchaea)中发现的Cas9。而过去认为,第二型CRISPR-Cas系统仅存在于细菌这一域(三域系统将细胞生命形式划分为古菌、细菌和真核生物),缺乏细胞核的原核微生物都是没有此类系统的。此外,研究人员在细菌中发现了两种新型的基因编辑系统:CRISPR-CasX和CasY,是目前发现的最简洁的基因编辑系统。宏基因组学分析确认了所有所需的功能性组分。研究人员还在大肠杆菌中对上述两种系统的功能进行了验证。

Nature 2017;542:237-241

前列腺癌

利用MRI避免不必要的前列腺活检

英国伦敦大学学院的Ahmed等人在《柳叶刀》杂志上发表的一项研究显示,利用多参数磁共振成像(MP-MRI)对前列腺癌可疑病例进行分诊,可能避免不必要的前列腺穿刺活检。MP-MRI可提供关于前列腺体积、细胞性和血管分布的信息,与标准的经直肠超声引导下(TRUS)活检相比,对于临床上重要的前列腺癌具有更高的灵敏度和阴性预测值。

对于有临床意义前列腺癌,MP-MRI(93%)比TRUS活检(48%)更灵敏且阴性预测值更高(89% vs 74%),表明MP-MRI的准确度高于TRUS活检。相反,TRUS活检相比MP-MRI,特异度和阳性预测值更高(96% vs 41%,90% vs 51%)。但是,这意味着对于MP-MRI检查可疑的病例来说,活组织检查仍然是需要的。

研究得出结论,MP-MRI作为分诊检查,可使27%的患者避免不必要的组织活检。

Lancet 2017;389:815-822

联合免疫疗法对晚期前列腺癌有效

美国德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心的Lu等研究人员研究发现,在给予患者抗CTLA-4/PD-1抗体(免疫检查点阻滞剂)的同时,再使用靶向髓源性抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)的药物,可以达到抑制mCRPC的效果。并且,这是单独用药无法达到的疗效。

研究人员首先通过基因工程技术制造出合适的小鼠mCRPC模型,这些小鼠能自发前列腺肿瘤并在经激素治疗后出现耐药性和癌细胞转移。然后,他们使用现有的抗CTLA-4/PD-1抗体和MDSC靶向药物来治疗这些出现癌细胞转移的小鼠,两种药物单独使用反应性较差,但当把这两类药物联合使用时,显示出协同作用。这种联合疗法显示出更好疗效的原因可能是白介素1受体拮抗剂出现上调和前列腺癌细胞分泌的促MDSC细胞因子受到抑制。

Nature 2017;543:728-732

代谢

抗阻训练+控制卡路里摄取改善老人代谢综合征

美国维克森林大学医学院的Normandin等研究人员研究表明,抗阻训练联合卡路里摄入限制是一种在患有代谢综合征(metabolic syndrome,MetS)的超重和肥胖老年人中改善部分代谢异常的有效策略。

MetS标准包括:腹部肥胖、高密度脂蛋白胆固醇水平低、高甘油三酯、高血压、空腹血糖水平高。研究人员开展了一项为期5个月的随机对照研究,招募了126 名参与者,随机分配接受抗阻训练(RT)+卡路里摄取限制(CR)和单纯的RT。研究发现,相比RT组,RT+CR组的参与者5个月后体重下降,超低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、收缩压和舒张压都出现了下降(P=0.000~0.013)。经过RT+CR的干预后,腹部肥胖、高血压、代谢异常的数目(MetS组分的数目)、存在MetS等指标都出现了明显的下降。

Med Sci Sports Exerc 2017;49:413-419

基因沉默药Inclisiran降低半数患者的LDL胆固醇水平

英国伦敦大学帝国学院的Ray等人开展了一项多中心、双盲、安慰剂对照、多剂量递增的2期临床试验。

共有501名患者接受随机分组。注射inclisiran的患者的PCSK9和LDL胆固醇水平呈现剂量依赖性降低。在180天时,注射单剂inclisiran的LDL胆固醇水平最小二乘均值下降从27.9%至41.9%,注射两剂为35.5%至52.6%。在180天时,两剂300mg inclisiran的低密度脂蛋白胆固醇下降幅度最大:48%的接受该方案的患者LDL胆固醇低于50 mg每分升(1.3 mmol/L)。在240天时,所有注射inclisiran的患者与基线相比较,PCSK9和低密度脂蛋白胆固醇都有显著下降。注射inclisiran组严重不良事件的发生率为11%,安慰剂组不良事件的发生率为8%。

在具有高LDL胆固醇水平、高心血管疾病风险的患者中,inclisiran可降低其PCSK9及LDL胆固醇的水平。

N Engl J Med 2017;376:1430-1440

蛔虫中脂肪酸调控生殖系性别决定

美国科罗拉多大学的两名科学家Tang H和Han M发现,在一种生活在土壤的蛔虫(秀丽线虫)中,脂肪酸水平在蛔虫产卵子还是精子上取决定性作用。虽然研究者是在蛔虫中发现了这一现象,但其对未来研究人类生育力和生殖发育具有重要意义。

在秀丽线虫中,研究人员观察到了体细胞组织中脂肪酸合成和脂解作用产生的脂肪酸对卵母细胞命运的影响。随后的遗传分析识别了一种酰基辅酶A合成酶——ACS-4及其脂肪酸-辅酶A产物,确认二者使关键的生殖系因子,可通过蛋白质豆蔻酰化,介导脂肪酸在促进卵母细胞命运中的作用。进一步的检测表明,ACS-4依赖性蛋白质豆蔻酰化可感受和将脂肪酸水平转化为调控信号,从而调节生殖系性别决定通路中MPK-1/MAPK和关键因子的活性。

Cell 2017;169:457-469

风湿免疫

NICE指南:脊柱关节炎的诊断和管理

英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)指南分为外周型和中轴型脊柱关节炎。

非专科医护人员可能无法鉴别脊柱关节炎的症状和体征。中轴型脊柱关节炎的常被误诊为机械性腰痛,导致患者接受有效治疗的时间延迟。在症状发作与诊断之间平均可延迟8.5年,与常见的误解相反,男性和女性中轴型脊柱关节炎的发生率相似,其在X线平片上并不明显,并可发生在人类白细胞抗原B27(HLA-B27)血清反应阴性的人群中。外周型脊柱关节炎通常被视为无关的关节或肌腱问题,因为可在关节区域之间移动,所以可能被误诊。该指南还提供了有关脊柱关节炎的药物和非药物干预措施及手术的建议,以及医疗机构如何提供医疗护理、应提供哪些信息和支持的建议。该NICE指南可通过NICE网站获得。

BMJ 2017;356:j839

方法学

系统综述:半数“缺陷”

在开展系统综述时,检索临床试验注册中心是关键的一步。为评价在系统综述中检索临床试验注册中心的影响,法国巴黎第五大学的Baudard等人开展了方法学系统综述和荟萃分析的再分析。

在223个被选择的系统综述中,116(52%)个未报道对试验注册中心的检索;21个未报道进行了该检索的信息(关键词、检索日期)。95个系统综述进行了该检索;其中54个(57%)未发现额外随机对照临床试验,41个(43%)发现了122项额外随机对照试验。14个系统综述进行了再分析。额外随机对照试验的权重在重新计算的荟萃分析中的范围在0%和58%之间。汇总统计量的改变的范围在0%和29%之间。不过,在加入新试验后,汇总效应估值的改变未能引起结果解释的定性改变。

BMJ 2017;356:j448

基因与疾病

科学家发现COPD新遗传标记

英国伦敦大学玛丽皇后学院的Morris等人发现了13个新的慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关的基因区域,包括4个既往未识别的与肺功能相关的基因区域。研究人员还发现,COPD的遗传风险与其他肺疾病——肺纤维化相重叠。

研究人员在15256例病例和47936例对照中开展了一项遗传关联研究,其top结果在9498例病例和9748例对照中得到了重复。研究人员确认了22个达到全基因组显著水平的位点,包括13个新的COPD相关的位点。这13个位点中有9个与一般人群样本中肺功能有关,其中4个(EEFSEC、DSP、MTCL1和SFTPD)是新发现的。既往研究证实,其中2个位点(FAM13A和DSP)与肺纤维化有关。不过,肺纤维化风险等位基因在COPD发生中起保护作用。研究人员发现的位点未与哮喘重叠,虽然其中一个位点涉及哮喘和肥胖的联合易感性。

Nat Genet 2017;49:426-432

新药

FDA批准两种丙肝药物用于儿科患者

2017年7月,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了Sovaldi(sofosbuvir)与Harvoni(ledipasvir和sofosbuvir)在12岁至17岁儿童中治疗丙型肝炎(hepatitis C virus,HCV)的补充申请。Harvoni和Sovaldi之前被批准用于治疗成人HCV。

Harvoni和Sovaldi的新适应症的批准将为HCV六种主要基因型(或毒株)提供儿科治疗选项。Harvoni适用于治疗12岁以上或体重至少77磅(35公斤)、出现HCV基因型1、4、5或6感染、无肝硬化或有轻度肝硬化的儿科患者。Sovaldi联合利巴韦林适用于治疗12岁以上或体重至少77磅(35公斤)、出现HCV基因型2或3的感染、无肝硬化或有轻度肝硬化的儿科患者。Harvoni、Sovaldi联合利巴韦林的最常见不良反应是疲劳和头痛。医生在开始Harvoni或Sovaldi治疗前应筛查患者是否合并HBV感染或既往HBV感染。

JAMA 2017;317:1942

FDA批准新药治疗多发性硬化

2017年3月,美国食品药品监督管理局(FDA)批准Ocrevus(ocrelizumab)用于治疗患有复发型多发性硬化(MS)和原发性渐进性多发性硬化(PPMS)。这是FDA批准的首个用于PPMS的药物。Ocrevus是一种由医疗保健专业人员给予的静脉输注药物。

两项临床试验(1656名参与者,治疗96周)建立了Ocrevus治疗复发型MS的有效性特征。结果均显示,接受Ocrevus治疗的患者出现复发率降低,残疾恶化率降低。Ocrevus不应在乙型肝炎患者或有威胁生命的Ocrevus输注相关反应史的患者中使用。Ocrevus可能引起严重的输注相关反应。除输注相关反应外,Ocrevus在复发型MS临床试验中所观察到的最常见副作用是上呼吸道感染。Ocrevus在PPMS临床试验中所观察到的最常见副作用是上呼吸道感染、皮肤感染和下呼吸道感染。

Nat Rev Drug Discov 2017;16:305

(0)

相关推荐