调“肠”控“脑”，微生态疗法会开辟心理治疗新方向吗？

这是《肠道产业》第 446 篇文章

编者按：

随着生活压力和工作压力的不断增加，越来越多的人罹患抑郁症、焦虑症。据估计，五分之一的人在一生中都会经历抑郁症。大约 85%的人在经历第一次抑郁症发作后的 10 年内会复发。而今年 COVID-19 的大流行，进一步给许多人带来了焦虑和不安，持续的危机可能会造成心理和精神健康问题。

近年来的研究表明，肠道菌群或可影响情绪。那么，基于肠道的治疗方法真的会开辟心理治疗的新方向吗？

今天，我们特别编译发表在 Discovery 杂志上关于肠道菌群在焦虑和抑郁症中的作用的文章。希望该文能够为相关的产业人士和读者带来一些帮助和启发。

肠道菌群与情绪

Tom Peters 身上的每一根肌肉纤维似乎都在密谋如何让他卧床不起。十多年前的抑郁症在 2019 年夏天又重新出现，他的腿和胳膊感觉像混凝土一样。

一想到每天要在电脑前待上 12 个小时，他就充满了恐惧。作为专业的股票日内交易员，他需要不断对要求苛刻的客户做出回应。当他的大脑一直在用最大音量大谈特谈他过去的失败时，他感觉他根本不可能完成这项工作。

处理接二连三的工作信息成了一项没完没了的任务。Peters 说：“我总是感到一种压倒一切的恐惧，我无法摆脱这种状态，我总是会有这种感觉。这可能是最可怕的事情。”

现年 50 岁的 Peters 曾读到过情绪益生菌，这种市售的肠道菌株宣称可以帮助缓解抑郁和焦虑情绪，但他从来没有觉得这些产品适合他。他说：“我非常怀疑。”

而当他患有恐慌症的妻子尝试使用情绪益生菌后，他发现她的发作频率减少了，于是他开始重新考虑情绪益生菌的功效。去年夏天，他的抑郁症复发，而他以前尝试过的百忧解已经失去效力，他的妻子上网给他买了一瓶她正在服用的燕麦色胶囊。

几十年来，专家们对肠道细菌影响心理健康的观点嗤之以鼻。许多人称之为边缘理论。然而，越来越多的证据表明，肠道微生物深刻地塑造了我们的思维和行为。目前正在进行人体试验，以研究这些微生物是如何促进我们的整体健康的。如果研究结果能够站住脚，新的细菌疗法可能会推动几十年来几乎停滞不前的心理健康治疗领域。

卡尔加里大学（University of Calgary）精神病学家、微生物研究者 Valerie Taylor 说：“目前对心理健康的治疗效果并不好。发作时，很多人都无法忍受，并感到绝望。”

不只是一种感觉

任何一个在演讲前会飞奔到洗手间的人，或者在公开被羞辱之后会感到一阵恶心的人，都知道肠胃和大脑是有联系的。自古以来，医生们就在猜测这种联系。希波克拉底曾说过：“所有的疾病都始于肠道。”他推测，黑色的胆汁从脾脏溢出，进入肠道，导致了情绪低落。

几个世纪以来，随着科学家对人体肠道微生物的了解越来越多，这样的理论变得越来越复杂。到了 19 世纪晚期，医生们认为，当时普遍用于形容抑郁症的“忧郁症”是由肠道微生物的过度生长引起的。但当时的医生对这些微生物在体内的作用知之甚少。因此，早期基于肠道的治疗（包括治疗精神分裂症的腹部大手术）注定要失败。

向前快进一个世纪，21 世纪初肠道细菌的高通量测序数据显示，微生物执行着一系列的身体任务。进一步的研究显示了一些作用可能会影响心理健康。

事实证明，微生物的数量比人体细胞的还要多：体内细菌细胞的数量至少是人体细胞的 1.3 倍。人体肠道承载着超过 100 万亿个细菌，这些细菌是一个复杂的、相互依赖的微生物世界，挤在胸腔和脊柱之间。

虽然人类基因组由大约 25000 个基因组成，但肠道内的微生物群却表达了大约 300 万个不同的基因。这些细菌的许多基因会帮助机体构建分子，帮助机体消化食物，阻止有害微生物的入侵，甚至调节情绪。

首先，肠道中的细菌会在体内产生约 90%的血清素——是的，这是一种可调节情绪并促进幸福感的快乐激素

对 Peters 来说，在经历了漫长的传统选择之后，一条新道路的前景看起来很诱人。他曾多次服用百忧解——一种选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）——并怀疑自己是否已经耗尽了该药的潜力。

他说：“我离开了它们一段时间，然后又开始吃了，我感觉自己产生了某种抗药性。”对于任何服用 SSRI 治疗长期抑郁症的人来说，这都是一个熟悉的故事。

几年前，当 Peters 服用老剂量的百忧解不起作用时，他的精神科医生给他开了一种新的、更大剂量的百忧解，这种药会给人带来恼人的副作用。Peters 说：“剂量越高，我感觉自己就越懒散。我都快疯了。”脑海中挥之不去的迷雾促使他尝试使用益生菌。

迷走神经发生了什么

在 21 世纪中后期，爱尔兰科克大学（University College Cork）的 John Cryan，他是最早探索肠道微生物对大脑影响的学者之一。作为一名训练有素的神经生物学家，Cryan 已经证明，从出生就受到压力的大鼠之后会表现出肠易激综合征（IBS）和情绪紊乱的迹象。

Cryan 说：“当它们长大后，它们会出现全身综合症。这一发现印证了医生的观察，即许多有消化系统症状的病人同时也有心理健康问题，反之亦然。”

Cryan 实验室的研究人员在 2009 年从压力过大的老鼠身上采集了肠道细菌，并对它们进行测序，他们发现了一些令人惊讶的现象：压力过大的动物——那些更容易出现心理健康问题的动物——肠道菌群的多样性比那些无压力的同伴要少。

Cryan 说：“这让我们想到，如果你给动物施加压力，（也许）在菌群中产生一个持续存在的特征。”

在过去十年左右的时间里，越来越多的实验室开始报告说，肠道细菌能产生多种化合物，并且这些化合物会以令人惊讶的方式影响大脑，对你的情绪健康会产生好处，也会产生坏处。

梭状芽孢杆菌属的一些细菌会产生丙酸，这会减少你身体产生的促进情绪的多巴胺和血清素。双歧杆菌等微生物可以促进丁酸盐的产生，而丁酸盐是一种抗炎物质，可以将肠道毒素排除在大脑之外。而其他物种会产生色氨酸，一种血清素（有利于平衡情绪）的前体。

匹兹堡大学临床研究心理学家 Lauren Bylsma 说，这些化学物质中的一些不是通过血液从肠道传递到大脑，而是通过中间通道影响大脑。

迷走神经是主要的神经，其功能类似于大脑，是肠道和人体其他器官系统之间的通信高速公路。最近发现的神经足细胞可以激活或抑制迷走神经，而迷走神经与大脑中的神经元相互作用。并且有研究表明，某些肠道细菌有助于激活这些神经足细胞。

当研究人员继续绘制他们所谓的“肠-脑轴”（胃肠道和中枢神经系统之间的双向交流链接）的工作时，许多人已经认为它为心理健康治疗创造了一个重要的潜在途径。

生物技术公司 Holobiome 的联合创始人兼首席执行官 Philip Strandwitz 说，和精神病医生谈谈导致抑郁症等精神疾病的原因，你会得到一份 10 种机制的清单。当你和微生物界的人交谈，问他们你是否能影响这些机制时，答案基本上是肯定的。

自“肠-脑轴”概念成为主流以来，实验室已经积累了更多的证据来支持这一概念。今年早些时候，Cryan 和其他科研人员给予一组受到压力的小鼠常规剂量的双歧杆菌肠道微生物，持续了五个星期。到最后，这些小鼠比以前更加活动和活跃。它们也更愿意互动和探索新领域。

在实验的整个过程中，Cryan 一直都在跟踪小鼠肠道细菌的变化。在短双歧杆菌治疗期间，它们的肠道细菌产生了更多的色氨酸。治疗后的小鼠还产生了更多的脑源性神经营养因子（BDNF）蛋白质，这种蛋白质可帮助新的神经元生长。

即使科学家们强调了肠道微生物治疗与症状改善之间的这种联系，因果关系问题依然存在：肠道细菌的改变是否真的会驱动情绪和行为的改变？越来越多的研究表明它们确实如此。

Bylsma 和 Taylor 表示，自 2016 年以来的几项创新研究表明，粪菌移植可以显著影响行为。在中国科学家发表的一项研究中，当老鼠获得来自其它健康老鼠的粪菌时，它们的行为没有改变。但是，当老鼠接受了来自有焦虑和抑郁迹象的捐赠者的粪菌时，它们开始表现出情绪紊乱的迹象。

发表在 Molecular Psychiatry 杂志上的另一项研究显示，接受抑郁症患者粪菌的小鼠也出现了抑郁症状。

另一方面，在 2019 年的一项研究中，压力过大的老鼠接受了来自无压力动物的粪菌，然后开始表现得不那么抑郁。没有参与这项研究的 Bylsma 说：“通过改变肠道菌群，可以改变啮齿类动物的行为。这意味着存在因果效应。”

图.微生物学家：Jeroen Raes

从培养皿到人体

当然，从在小鼠身上减轻类似抑郁的症状，到要将基于肠道的心理健康治疗推广到公众面前，还有很长的路要走。研究人员喜欢开玩笑说他们在啮齿类动物中治愈了多少疾病。但是 Taylor 依然对在人类身上复制肠道细菌治疗成功的前景充满希望。

Taylor 目前的方法是粪菌移植，其中包括你可能会猜到的：人与人之间的粪便交换。通常情况下，人们会将粪便放入药片中。有时，医生会提供富含粪便的灌肠剂来给消化道注入新的微生物。

Taylor 已经开始了两项小规模的粪菌移植试验——第一次是在双相情感障碍患者身上，第二次是在抑郁症患者身上——以确定健康人类捐赠者的粪便是否能改善接受者的情绪和幸福感。她还会采集受试者治疗前后的肠道菌群样本，以追踪任何显著变化。

人类对口服益生菌疗法的研究相对来说更为深入。一项小规模对照试验的调查发现，双歧杆菌和乳酸菌菌株总体上改善了抑郁症状，而其它研究也显示了对焦虑的类似效果。2017 年澳大利亚发表的一项研究甚至表明，有益细菌含量较高的饮食可以消除三分之一以上的人的抑郁症。

微生物对不那么常见的精神健康疾病也有应用前景:在一篇来自于日本、发表于 2019 年的临床试验研究中，29 名精神分裂症患者中，有 12 人在摄入了一种特定的双歧杆菌菌株后，抑郁和焦虑症状在四周内得到缓解。

微生物学家 Jeroen Raes 认为，影响人类大脑的肠道微生物的数量可能比这些初步试验表明的还要多。Raes 和他在比利时 VIB-KU Leuven 微生物中心的团队已经收集了 1000 多人的粪便样本，扫描了伴随他们所报告的情绪症状的肠道微生物谱。

到目前为止，他发现拥有更多产丁酸盐肠道微生物的人——比如某些类型的粪杆菌和粪球菌——生活质量更高，而粪球菌水平较低的人更容易抑郁。

最终，Raes 预测了一种益生菌疗法的出现，研究人员称之为“心理生物疗法”：在潜在的治疗领域，抑郁症、焦虑症或其他精神健康问题患者的肠道微生物群落会被测序。然后，那些与心理健康不佳有关的细菌含量高的人，或者健康细菌含量低的人，可以接受量身定做的益生菌或粪菌移植，以解决这种不平衡。

Peters 开始服用的益生菌菌株—瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）和长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）——还没有经过大规模人体临床试验的验证。但在小规模的人类研究中，它们显示出了一些改善情绪的希望。尽管如此，在 Peters 第一次服用胶囊之前，他依然怀疑不已。

然而，在他的新疗法实施大约一周后，他开始注意到一种微妙的情绪变化，这种变化很快变得更加明显。

他表示：“我感觉自己更敏锐、更有活力，总体上更乐观了。我觉得晚上更放松。在办公桌前工作一天的感觉再也不像往山上滚巨石了。”这并不是说他异常快乐，也不是说他有无限的热情储备。相反，他所感受到的是一种平静，就好像他所驾驭的波涛已经退去。

一个试验场

科学家们说，心理生物学的下一个里程碑将是全面的临床试验，以证明微生物或微生物鸡尾酒是否能提高幸福感，并超越精神病治疗研究中常见的安慰剂效应。

“你需要试验，在这些试验中你需要安慰剂对照，”Raes 说，“如果你有一个有效的试验，你需要在一个更大的人群中验证它。”

我们可能要等至少两年才能得到这些明确的结果。而这些结果能否出现的一个关键因素在于制药公司能否通过这些微生物制剂获得一笔可观的利润。许多基于肠道的药物含有自然产生的细菌，这使得它们很难申请专利。

“谁在赚钱？这并不像在其他领域那样明显，”Cryan 说，“如果这是一种制药策略，那就很清楚了。”(Strandwitz 计划通过对微生物组成成分和将其运送给病人的特殊方式申请专利来解决这个问题。)

另一个问题是，虽然某些类型的细菌对大脑的影响比其他类型的更深刻，但可能不会有任何一种如同“神奇子弹”般的菌株，也就是对每个人都有效的菌株。一些肠道细菌只会在特定的微生态环境中才能发挥着最好的作用，这使情况进一步复杂化——特别是肠道细菌的数量高达数万亿，代表着 500 多个不同的物种。

“一种细菌可能对一个人有好处，另一种可能对另一个人有好处。”Bylsma 说。研究结果并不总是一致的。而在粪菌移植中，很难控制病人接受的细菌种类。

Raes 说，如果益生菌、粪菌移植和饮食的混合确实证明了它们的功效，那么基于肠道的疗法可能会被视为药物治疗和咨询治疗的辅助疗法，而不一定是替代疗法。“这将是故事的一部分。这不是故事的全部。”

一步步靠近干预

由于目前的精神病药物对很多人都不起作用，对肠道研究结果的 DIY 已经开始了。在一些圈子里，在家进行粪菌移植手术的人越来越多，这是由于人们对其赞不绝口。但专家强烈反对这种做法，因为未经测试的粪便样本可能含有导致致命疾病的细菌。

“这是极其危险的，”Raes 说，“如果你在家里这样做，你没有办法控制风险。”

非处方益生菌提供了更主流的 DIY 选择。虽然医生通常认为食用像短双歧杆菌和嗜酸乳杆菌这样的常见菌株是安全的。它们通常会出现在酸奶、康普茶和开菲尔这样的食物中。但是细菌是具有生物活性的物质，所以贸然摄入它们依然会有一定程度的风险。

在美国，补品行业很大程度上是不受监管的。这意味着消费者不得不相信公司给出的标签，相信产品中含有所列出的益生菌菌株。

鉴于肠-脑轴研究的迅速发展，专家们对于如何建议寻求治疗方案的患者的意见不一。

Raes 不会推荐任何基于肠道的疗法，除非它经过了全面的临床试验。但 Taylor 认为，即使益生菌菌株对情绪的影响尚未得到证实，但它们看起来并没有害处。当病人询问益生菌时，她不会阻止他们尝试它们。

Peter 避免剖析消除他抑郁的内心事件的顺序：它不见了，他很兴奋。在他的工作生活中，压力和时间压力依然存在，但他觉得自己已经能够优雅地克服这些障碍。

他说：“有些日子我能够百分之百地集中精力，有些日子我没有那么高效，但情绪变得更加稳定性。”它不像溜溜球，一天上升，一天下降。

除了益生菌，他还服用了百忧解，剂量只是他过去服用的一小部分。但是这使他的头脑清醒了。“每天能多出一两个小时来陪伴我的孩子——对我来说，这太棒了。”

原文链接：https://www.discovermagazine.com/mind/gut-bacterias-role-in-anxiety-and-depression-its-not-just-in-your-head

作者｜Elizabeth Svoboda

编译｜拍了花宝贝

审校｜617

编辑｜笑咲