【有机】JACS：北大杨震和陈家华教授合作报道了(+)-haperforin G的首例全合成

(+)-Haperforin G（6）是从芸香科植物中分离得到的微量化合物（37 mg/25 kg），它是一类具有重要意义的柠檬苦素类三萜天然产物。由于(+)-haperforin G可以有效地抑制人类11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）（IC₅₀=0.58μM），因此，它已成为有价值的新化学实体以用于治疗包括阿尔茨海默病、血管炎症、心血管疾病和青光眼在内的多种代谢疾病。鉴于haperforin G的生物学重要性及其天然来源稀缺，近日，北京大学深圳研究生院杨震和陈家华教授利用市售的原料，经20步反应简洁地实现了(+)-haperforin G的首次全合成（Figure 1）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c10122）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

逆合成分析如Figure 2所示，作者设计了一种汇聚式策略，其中片段7和8将通过可见光氧化还原催化的烷基自由基偶联反应连接C11-C12键，然后进行分子内羟醛反应和脱水以构建多环核心骨架。利用9中优势的船形构象，其中的二醇经Ley氧化能生成7的七元内酯环，并且可以经Weitz-Scheffer环氧化法选择性地安装7中的环氧结构。二醇9可以由烯炔10经分子内Pauson-Khand（PK）反应生成，而10能通过内酯11经Ce(III)介导的格氏反应获得。内酯11中顺式双键（C1和C2）由二烯12经烯烃复分解反应实现。市售的乙烯基乙酸13和氯化物14进行Zakarian报道的高度对映选择性烷基化方法可以顺利得到二烯12。此外，带有C13全碳手性中心的碘内酯8可以经Pd催化烷基碘化物15中碘化物原子转移环化（IATC）反应生成。碘化物15则可以追溯至乙烯基锌试剂16及醛17的反应。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

合成路线始于3-甲基丁-3-烯酸13经Zakarian报道的对映选择性烷基化策略引入C3烷基链（Scheme 1）。在n-BuLi和手性胺A的存在下，13与氯化物14生成具有R-构型C3立体中心的酸18，收率为77%，ee值为91%。酸18与醇19缩合得到二烯12，然后经Grubbs-II催化的烯烃复分解反应，以76%的收率获得单一非对映异构体的内酯11。内酯11与过量的甲基溴化镁加成，接着经TBAF脱硅烷保护，以88%的收率得到三醇20，其经连续的硅基化和脱硅烷保护反应转化为21。接着经TPAP/NMO进一步氧化21中仲醇生成相应的酮，再经Wittig反应，以83%的收率得到关键的PK反应前体10。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

通过对PK反应条件进行筛选，作者发现在一氧化碳氛围下，用催化量的CO₂(CO)₈处理烯炔10以86%的收率得到所需的二烯酮22。用TBAF进一步脱硅烷保护，使所得的二醇经Weitz-Scheffer环氧化反应区域和非对映选择性地得到环氧化物9，两步收率为81%。令人高兴的是，二醇9进行Ley氧化反应可以直接转化为相应的内酯23，收率为81%。为了将C9/C11双键引入烯醇7中，在用KHMDS作用下，23经甲基化形成24，其进一步与PhSeBr反应转化成25，接着经H₂O₂氧化得到烯酮7。

简单地制备了烯酮7后，作者继续探究了碘内酯8的合成（Scheme 2）。在Nugent报道的(+)-MIB介导的对映选择性乙烯基化条件下，17与乙烯基锌16顺利加成得到具有目标C17立体中心的烯丙醇26，且ee值优异。26与叔丁基乙烯基醚经NIS介导的分子间缩酮反应生成碘化物15，其随后经钯催化的IATC反应生成碘化物27，收率为60%。最后，27经琼斯氧化以65%的收率形成碘内酯8。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

得到两个关键片段烯酮7和碘化物8之后，作者继续进行(+)-haperforin G（6）的全合成（Scheme 3）。受光氧化还原催化的C-C键形成的启发，作者筛选了各种光氧化还原催化条件，发现在蓝光照射下，以[Ir(ppy)₂(dtbbpy)]PF₆为催化剂，Hantzsch酯作为还原剂，将未活化的C(sp³)碘化物8转换为相应的烷基自由基与烯酮7进行分子间偶联，可以单一非对映异构体形式得到28，收率为64%。在t-BuOK作用下，28经分子内Aldol缩合得到单一异构体29。最后，29上C6位羟基经SOCl₂/Py处理生成环状硫酸盐，然后经DBU处理得到(+)-haperforin G（6），总收率为50%。6的绝对结构由单晶X射线分析证实。合成的化合物6的光谱和旋光数据与天然产物一致。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者利用市售原料经20步反应首次实现了结构复杂的(+)-haperforin G（6）的全合成，总收率为2.0%。该方法的关键步骤包括：（1）经Co催化的分子内PK反应非对映选择性地构建含C10季碳中心的D环；（2）光催化关键片段烯酮7和碘8的非对映选择性偶联。