2020肾脏病学进展系列 ——糖尿病肾病领域主要进展

01

免疫在糖尿病肾病中的作用

越来越多的证据表明，肾脏炎症会促进糖尿病肾病（DKD）的发病和发展，抗炎疗法可能会对DKD具有肾脏保护作用。在这种情况下，激活先天免疫的免疫细胞和自身肾细胞在触发和维持炎症中起关键作用。临床和实验研究证据表明，几种先天性免疫途径在DKD的发病机理和进程中具有潜在作用。Toll样受体参与糖尿病期间产生的内源性相关危险，并通过NF-κB信号通路诱导无菌性肾小管间质炎性反应。NLRP3炎性小体通过诱导IL-1β和IL-18将感知糖尿病肾脏中代谢应激与激活促炎性级联反应联系起来。激肽释放酶-激肽系统通过产生缓激肽和激活缓激肽受体来促进炎症过程，凝血酶激活肾细胞上的蛋白酶激活受体会导致DKD的肾炎症和纤维化。另外，高血糖症通过甘露聚糖结合的凝集素识别糖基化的蛋白质和/或糖基化的补体调节蛋白功能障碍，导致蛋白质糖基化和补体级联的激活。临床前的研究数据表明，靶向这些先天性免疫途径可能导致DKD的新疗法，然而非特异性抗炎治疗DKD可能增加感染易感性，因此不适合用于本病，因为糖尿病和晚期CKD都与免疫功能障碍有关。因此，对先天免疫途径的整合和调节的进一步了解可能为治疗DKD提供新的、更具体的、毒性更小的治疗靶点。

02

肾小球滤过和糖尿病肾病中肾小管的作用

肾脏体积和肾小球滤过率（GFR）在糖尿病状态中普遍增加，而GFR升高是糖尿病肾病发展的危险因素。高滤过主要是对从肾小管传递至肾小球的信号的反应：肾小球滤出液中的高水平葡萄糖驱使近端肾小管中的钠-葡萄糖共转运蛋白SGLT2和SGLT1对葡萄糖和钠的重吸收增加。氯和水的被动重吸收也会增加。近端小管增殖提高了重吸收能力，通过钠-葡萄糖共转运进一步限制了尿液葡萄糖的丢失。钠和氯离子的过度吸收会诱导致密斑加强管球反馈，从而增加GFR。此外，SGLT1在致密斑细胞上的钠-葡萄糖共转运触发了一氧化氮的产生，这也有助于肾小球高滤过。尽管高滤过恢复了钠和氯的排泄，但它在过滤屏障上施加了额外的物理应力，并增加了氧气需求，以驱动再吸收。肾小管的生长与衰老样分子的进展有关，后者为炎症和纤维化奠定了基础。SGLT2抑制剂可减轻近端小管钠和葡萄糖的重吸收，使管球反馈信号正常化并减轻高滤过现象。大规模临床试验所示，这种以肾小管为中心的糖尿病肾脏生理模型可预测SGLT2抑制剂对肾脏结局的有益作用。因此，需要进一步的实验和临床研究，以充分了解引起糖尿病肾小管生长的机制以及肾小管生长的分子特征与DKD的发展和进展之间的联系，包括对T2DM患者的研究。

03

SGLT2抑制剂通过酮体抑制mTORC1发挥保护糖尿病肾病的作用

SGLT2抑制剂对糖尿病肾病（DKD）患者具有显著的肾脏保护作用，其机制尚不清楚。在这里，我们报告说，在非蛋白尿DKD模型，高脂饮食喂养的ApoE基因敲除小鼠近端小管受损，过度激活雷帕霉素复合物1（mTORC1 ）的机械靶点，ATP的产生从脂解转移到酮解依赖。我们进一步发现，恩格列净提高了内源性酮体（KB）的水平，因此它的使用或与KB前体1,3-丁二醇一起使用，可以防止小鼠肾脏ATP水平降低和器官损伤。恩格列净的肾脏保护作用因Hmgcs2基因的敲除（一种酮发生的限速酶）而被抵消。此外，KBs还能减轻糖尿病db/db小鼠与mTORC1相关的足细胞损伤和蛋白尿。SGLT2抑制剂相关的肾脏保护作用是由KBs升高介导的，KBs的升高又纠正了非蛋白尿和蛋白尿DKD中发生的mTORC1过度活化。因此，尽管有多种机制可能介导SGLT2抑制剂引起的肾保护作用，但其对酮体的影响以及由此对受损的PTECs的影响在本文研究的模型中表明，靶向肾能量代谢可能是治疗蛋白尿和非蛋白尿DKD的一种有前途的途径。

04

泌尿蛋白质组学及早发现糖尿病肾病并随后用螺内酯干预以延缓病情发展：一项前瞻性观察性研究和嵌入式安慰剂对照试验

微量白蛋白尿是糖尿病患者肾脏疾病的早期征兆，表明罹患心血管疾病的风险增加。我们测试了尿液蛋白质组学风险预测（CKD273）评分是否与微量白蛋白尿的发展有关，以及盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯是否可以预防向微量白蛋白尿的发展。

在这项具有嵌入式随机对照试验（PRIORITY）的多中心，前瞻性，观察性研究中，我们招募了来自10个欧洲国家/地区的15个专科中心的2型糖尿病，尿白蛋白排泄正常且保留肾功能的患者。所有参与者（观察性队列）均使用CKD273分类器进行测试，并分为高风险（CKD273分类器评分> 0.154）或低风险（≤0.154）。被归类为高风险的参与者参加了一项随机对照试验，并使用交互式网络反应系统随机分配（1:1），以接受每日一次25 mg的螺内酯或相匹配的安慰剂（试验组）。主要终点是有可用数据的所有个体中确诊的微量白蛋白尿的发展（观察性队列）。次要终点包括使用螺内酯（试验队列，意向性治疗人群）减少微量白蛋白尿的发生率，以及基于估计的肾小球滤过率（eGFR；观察性队列）的CKD273风险评分与肾功能受损程度之间的关联。记录了意向性治疗人群（试验队列）的不良事件（特别是妇科发育不良和高钾血症）和严重不良事件。该研究已在欧盟临床试验注册中心（EudraCT 20120-004523-4)和ClinicalTrials.gov（NCT02040441）中注册，并已完成。

研究结果：在2014年3月25日至2018年9月30日之间，我们登记并随访了1775名参与者（观察性队列），在1775名参与者中有1559名（88％）患有低风险的尿蛋白质组学模式，有216名（12％）患有高风险模式，其中209人被纳入试验队列，并分配给螺内酯（n=102）或安慰剂（n=107）。总体中位随访时间为2.51年（IQR 2.0-3.0）。216名高危参与者中有61名（28％）进展为微量白蛋白尿，1559名低危参与者中有139名（9％）发生（风险比[HR] 2.48，95％CI 1.80-3.42；在调整了年龄，性别，HbA1c，收缩压，视网膜病变，尿白蛋白与肌酐比值[UACR]和eGFR的基线变量后，p <0.0001。184名高危受试者中有48名（26％）和1423名低危受试者中有119名（8％）出现肾功能受损（eGFR <60 mL/min每1.73 m2）。95％CI 2.50-4.90（调整基线变量后）。216名高风险参与者中的42（19％）和1559名低风险参与者中的62（4％）的eGFR与基线（事后终点）相比降低了30％（HR 5.15，95％CI 3.41-7.76；p <0.0001，针对基线eGFR和UACR进行调整后）。在意向性治疗试验队列中，安慰剂组107例中的35例（33％）和螺内酯组102例中的26例（25％）出现了微量白蛋白尿（HR 0.81，95％CI 0.49-1.34；p = 0.41）。在安全性分析（意图治疗试验队列）中，螺内酯组的102名参与者中有13名（13％）观察到血浆钾浓度超过5.5 mmol/L的事件，而螺内酯组中有4名（4％）安慰剂组有107名参与者，螺内酯组中有3名（3％）参与者患有妇科发育障碍，而安慰剂组中无。安慰剂组中有1名患者死于心脏事件（被认为可能与研究药物有关），螺内酯组中有1名患者死于癌症，被认为与研究药物无关。

因此，在2型糖尿病和正常白蛋白尿患者中，尿蛋白组分类器CKD273的高风险评分与中位数2.5年内进展为微量白蛋白尿的风险增加相关，与临床特征无关。但是，螺内酯不能阻止高危患者发展为微量白蛋白尿。

05

无蛋白尿性糖尿病肾病特征

越来越多的证据表明，患有1型糖尿病或2型糖尿病的患者中，有相当一部分患有肾功能丧失而没有明显的蛋白尿，甚至具有正常白蛋白尿也具有肾功能丧失。无蛋白尿性糖尿病肾病，其特征是在不存在蛋白尿的情况下肾功能丧失（eGFR <60 mL/min/1.73 m2）。部分临床研究提出无蛋白尿性糖尿病肾病的潜在机制。一种可能性是老年糖尿病患者增加，肾脏衰老会随着衰老而发生，即使糖尿病对肾功能的影响很小，eGFR也会低于eGFR <60 mL/min/1.73 m2。另外，老年糖尿病患者经常具有诸如高血压，血脂异常，肥胖和高尿酸血症之类的基础疾病增加，所有这些都可能通过称为动脉硬化的肾动脉硬化导致肾功能丧失。无蛋白尿性糖尿病肾病的主要病理表现与高血压肾硬化相似，其特征是肾小球硬化，间质纤维化和肾小管萎缩以及动脉硬化。另一种可能性是患有无蛋白尿性糖尿病肾病的患者主要是对肾血管紧张素系统阻滞反应良好的患者，后者通过保护肾小球减少蛋白尿。对包括693,816名患者（80％患有糖尿病）和7461例ESKD事件的28个队列进行的荟萃分析显示，两年内白蛋白尿减少30％与ESKD风险降低约20％相关，表明白蛋白尿的消退可能是一种有利的预后指标。无蛋白尿性糖尿病肾病患者的糖尿病性视网膜病患病率低于蛋白尿性糖尿病肾病患者，这表明微血管病可能不是主要的致病因素，而过去的大血管疾病史（如心血管疾病）可能是无蛋白尿性糖尿病肾病的潜在致病因素。然而，有研究发现在无蛋白尿性和蛋白尿性糖尿病肾病中，视网膜病变的患病率和CVD事件没有差异。与那些没有进展的人相比，那些进展为CKD或ESKD晚期的人间质纤维化和肾小管萎缩更为严重，这表明在没有蛋白尿的情况下，肾小管损伤可能在CKD的进展中起重要作用。约有20％没有白蛋白尿的糖尿病患者在ESKD之前从未发展为蛋白尿，这表明发展为蛋白尿不是ESKD的先决条件。对日本全国范围内以活检为基础的队列研究进行了彻底的肾小球调查，结果表明，即使缺乏蛋白尿，弥漫性病变，血管病变和内皮下间隙增宽也可预测晚期CKD的预后。值得注意的是，内皮下间隙的扩大还为预测非蛋白尿患者的CVD事件提供了预后价值。

06

糖尿病肾病的新观点

关键进展

一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂现在被用于维持肾脏功能，预防糖尿病肾病（DKD）的终末期肾病（ESKD）、心力衰竭和心血管死亡。

内皮素阻滞剂是另一种很有前景的治疗方法，在进行容量保持安全性评估后应用，无论初始蛋白尿减少。

胰高血糖素样肽1（GLP1）受体激动剂正在成为有效的血糖控制、动脉粥样硬化性心血管疾病风险降低和估计肾小球滤过率（eGFR）保存的药物，即使在DKD晚期患者中也是如此。

维生素D和omega-3脂肪酸对于防止DKD患者肾功能或ESKD的丧失是无效的。

尽管1型糖尿病和早期DKD患者的尿酸有效降低，别嘌呤醇并不能减缓GFR的下降。

因此，还有许多挑战，特别是在确保可能从这些疗法中受益的患者接受这些疗法方面。尽管如此，DKD进展、ESKD和死亡的剩余风险很高，强调了持续治疗发展的重要性。

参考文献

1. Tang SCW, et al. Innate immunity in diabetic kidney disease Nat Rev Nephrol. 2020 Apr;16(4):206-222.

2. Vallon V, Thomson SC. The tubular hypothesis of nephron filtration and diabetic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2020 Jun;16(6):317-336.

3. Tomita I, et al. SGLT2 Inhibition Mediates Protection from Diabetic Kidney Disease by Promoting Ketone Body-Induced mTORC1 Inhibition. Cell Metab. 2020;32(3):404-419.

4. Tofte N, et al. Early detection of diabetic kidney disease by urinary proteomics and subsequent intervention with spironolactone to delay progression (PRIORITY): a prospective observational study and embedded randomised placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Apr;8(4):301-312.

5. Masayuki Yamanouchi, et al. Nonproteinuric diabetic kidney disease. Clinical and Experimental Nephrology.2020 https://doi.org/10.1007/s10157-020-01881-0

6. Tuttle KR. The landscape of diabetic kidney disease transformed. Nat Rev Nephrol. 2020 Feb;16(2):67-68.