马克·史密斯（Mark Smith）很庆幸自己5年前做的一个决定。5年前，创办世界最早的非营利性粪菌银行OpenBiome后的第二年，他无奈之下创办了Finch Therapeutics——一家致力于开发新型微生物疗法的人体微生物药企。如今，5年过去，时间证明了马克·史密斯的选择。8月22日, Finch Therapeutics宣布获得5300万美元C轮融资，总融资金额达到9510万美元，逐步向独角兽企业迈进。OpenBiome、Finch Therapeutics创始人马克·史密斯一家独角兽即将诞生，或许get不到你的神经。但当一家反对将粪菌移植当做药物进行监管的企业（OpenBiome）话事人，与另外一家主张把粪菌移植当做药物监管的企业（Finch Therapeutics）话事人合二为一时，你不得不感到震惊：一家代表粪菌银行，开展传统FMT业务，至今还未融资，资金主要来自于社会公益基因和公众捐献；一家代表药企，开展微生物药物疗法，至今已获得三轮融资。这似乎在预示着：美国政府更倾向于把FMT当做药物来进行监管。粪菌移植（fecalmicrobiota transplants，简称为FMT），指将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。这一革命性的新疗法，已被证明在治疗艰难梭菌感染（Clostridioides difficile，简称为CDI）方面非常有效。艰难梭菌感染是一种会导致人体衰弱的细菌感染，每年有50万美国人患上艰难梭菌感染，3万人因此死亡。迄今，全世界已有数十万例患者接受FMT治疗，这种新型疗法的迅速崛起使越来越多的患者受益。然而，不断发展的同时，对它的争论也不绝于耳，制药公司与患者权益倡导者（医生、粪菌银行）是这场争论拉锯战的两方。这场争论的核心在于：这些粪便微生物菌群，究竟应该算作一种药物，还是和那些从健康的人身上转移到病人身上的器官、组织以及血液制品更为类似？从目前FDA发布的一些政策规定，以及美国FMT相关行业的布局情况来看，其似乎更倾向于将FMT当做药物来进行监管。
最早的官方规定发表于2013年月。当时，美国FDA声明：开始将人类粪便视作一种未经批准的药品进行监管，所有FMT操作流程和临床试验开展前都需要获得研究性新药（IND）批准。设立这项规定的理由是：粪便中的微生物菌群既是一种生物制品，又是一种用作FMT的药品，使用目的是“预防、治疗或治愈疾病”或者“旨在影响人体的功能结构”。
不过，FDA也并没有把规定完全定死，而是授予粪菌银行「自由裁量权」-——在大部分情况下，只要获得“患者或其法定代理人对FMT疗法充分的知情同意”，就可以对复发性艰难梭菌感染开展FMT治疗。他们表示，“在作出最终决定之前，将会继续研究这个问题。”业界显然不太赞同当做药品管理这一做法。规定一出，就遭到了多方人士的反对。批评人士表示，这种监管方式基于过时的科学知识而定，不太适应粪菌移植的现实需求，可能会增加患者的治疗费用，降低粪菌移植治疗的可及性。因为，到目前为止，大多数美国复发性CDI患者都依赖于2012年由马克·史密斯建立的非营利性粪便库OpenBiome。“（如果按照制药的流程）公司生产、加工、包装和储存过程的成本都将增加。”OpenBiome声称，出于这些原因，他们将拒绝97%的捐献者，粪菌产品价格也由原来的1000美金左右提高到最少1600美金。
OpenBiome粪菌产品价格（不含运费） 来源：OpenBiome官网
患者组织“粪便移植基金会”（FecalTransplant Foundation）的创始人凯瑟琳·达夫（马克·史密斯的未婚妻）说：“人们有充分的理由感到担心，因为对许多患者来说，粪便移植事关生死，药企的贪婪将会导致患者难以获得治疗。”据纽约时报3月3日报道，2019年初，美国不时有绝望的病人使用灌肠器、生理盐水和亲属的粪便在家中自行治疗。一些人担心，无力负担制药公司专卖药品治疗费用的患者，可能会效仿此举，使他们面临病原体感染的风险。尽管，行业人士强烈提出反对意见，但争论依在继续，甚至逐渐演变为一场药企与医生、患者利益倡导者（粪菌银行）的利益争夺战。2016年，FDA发布FMT治疗CDI的IND草案，加大了对商业性粪菌银行的限制，取消了其「自由裁量权」。据纽约时报估计，不久后FDA将会作出其最终决定，随着日子越来越近，争论的双方都在加大力度向FDA施压。目前，已有40多名著名的肠胃病学家和传染病医生写信给FDA，敦促其重新考虑监管办法。医生们的反应，来源于微生物制药公司给出的巨大压力，他们担心，据了解，2018年，为推动FDA将FMT作为药物进行管理，三家代表性的人体微生物制药公司Rebiotix、Seres Therapeutics和Vedanta Biosciences联合成立了“微生物药物联盟”Microbiome Therapeutics Innovation Group（MTIG），并将推动FMT当做药物进行管理作为任务之一。如今，这一组织成员已增加到5家。
MTIG关于FMT的立场声明 来源：MTIG官网
明尼苏达大学胃肠病学家AlexanderKhoruts博士表示，他担心FDA的决定有利于“微生物药物联盟”的利益。“他们已经从投资者那里筹集了数千万美元。”Khoruts博士说，他不认为药企和粪菌银行有哪一方不好，但担心监管机构不会根据最新的科学研究做出决定，投资者获得的利益可能会超过患者。医药管理人员和一些医生也认为，业界对微生物药物模型将有助于确保治疗效果和长期安全性的治疗机制仍然知之甚少。“我们建议FDA将粪便作为组织，而不是药物/生物制剂治疗，粪便库像组织库一样受到监管，进行供体检测和筛查，并按FDA要求报告不良事件和结果数据。“马里兰大学凯里法学院卫生法教授霍夫曼在接受Healio采访时表示。从多年的实践情况来看，粪菌银行确实促进了FMT治疗的可及性，也有效控制了FMT的价格。一项关于粪便移植成本效益的研究显示，美国粪菌银行保守估计可以为每位患者节省17000美元，而且粪菌银行制定的筛查和质量管理方案，比以前公布的定向供体粪便移植指南（指粪菌银行产生之前，医院根据患者情况后筛选供体的移植流程）更为严格。【1】目前，OpenBiome已为全美治疗了大约47000名患者，并在美国建立了1200家医院网络，98％的美国人距离FMT提供处只有两个小时的车程。（Orbiter，2019年7月24日）
OpenBiome质量与安全计划 来源：OpenBiome官网
而同时期的微生态药企，尽管产品被证明对包括CDI在内的多种疾病有效，但基本上都还仅停留在临床试验阶段。
“微生物药物联盟”企业产品情况
制药企业很清楚目前粪菌银行对其业务的影响，一直在想办法说服FDA限制其分发粪菌样本的能力，希望更多的患者能够参加他们的临床试验。“肠道微生物制药领域的前进速度比任何人想象的要快。”微生物药物联盟发起者之一，Rebiotix的首席执行官Lee A.Jones表示，“微生物药物有可能改变我们看待和治疗疾病的方式。”他们辩称，由于人们仍然不太了解粪菌移植疗法的机制，将其视为药物进行监管有助于确保这种疗法的效力和长期使用的安全性。布朗大学医学院的胃肠病学专家Colleen Kelly博士直言，将FMT当做药物监管，无疑是过度监管。她的病人们和她有着同样的担忧。66岁的斯蒂芬·肖是一名退休的卡车司机，去年，他因医院反复对其使用抗生素治疗，感染了艰难梭菌，肠道备受折磨。
艰难梭菌感染患者斯蒂芬·肖经粪便移植成功治愈 来源：纽约时报
去年12月底，Colleen Kelly博士用结肠镜为他进行了粪便移植，不到一个月就恢复了健康。“我从来没有想到，我的噩梦竟然会有这么简单的解决方案。”斯蒂芬·肖说，“我只希望大型制药公司不要让这个疗法变得太昂贵，免得像我这样的人负担不起治疗费用。”
事情的发展很快就打破了斯蒂芬·肖的希冀。
2019年6月13日，两名免疫力低下的患者在进行FMT治疗后，因发生多重耐药菌而引发严重感染，其中一人已经死亡，FDA因此紧急发出警告，叫停粪菌移植临床试验。
从资本市场反应来看，利益的天平也正往微生物制药公司一端倾斜。
截至目前，代表性药企VedantaBiosciences、SeresTherapeutics、Rebiotix均获得数千万美金的融资，其中VedantaBiosciences总融资金额达到1.009亿美元、SeresTherapeutics则已登陆纳斯达克，首次公开募股达1.34亿美元。
根据分析公司GlobalData的数据，预计到2026年FMT药物治疗市场将从2016年的6.3亿美元增加到17亿美元。
“微生物药物联盟”发起者融资情况 数据来源：Crunchbase、企业官网
反观另一边。不管是OpenBiome，还是AdvancingBio（美国另一家粪菌银行）都未获得融资，主要资金来源于公益基金支持、社会公众捐献等。我们查阅OpenBiome2017年财务报告发现，其当年总负债达120多万美元。
OpenBiome2017年财务报告 来源：OpenBiome官网
两者的巨大落差与粪菌银行研究人员第一次尝试销售FMT时的凄凉经历如出一辙。据马克·史密斯介绍，在一次会议上，他向一群制药企业的高管介绍FMT，制药企业高管以为他在恶作剧，当场打断了他，“你这个疯狂的想法是在浪费我的时间。”也许是意识到了FMT固有的局限性和FDA将FMT当做药物监管的态度，2014年，他建立了微生物药物治疗公司Finch Therapeutics。于是出现了文章开头说的戏剧性一幕：马克·史密斯同时创办了OpenBiome和FinchTherapeutics，两家公司对待FMT的态度，从企业性质、立场上讲，很大程度上是对立的。而且，从财务状况看，两者也千差万别：Finch Therapeutics获得总计9510万美金融资, 而OpenBiome负债资金越来越大。
OpenBiome 与FinchTherapeutics财务状况对比
为了降低不确定的政策对OpenBiome的影响，2017年OpenBiome与FinchTherapeutics开始合作开发CP101（一款口服FMT胶囊），用于治疗复发性CDI。
Finch Therapeutics官网关于双方合作的报道截图
不管是FDA已有的态度，还是市场对粪菌移植制药企业的反应，亦或是OpenBiome创始人马克·史密斯做出的选择，似乎都在宣示：药物才是FMT的未来。从科学的角度来看，粪便作为药物因材料的复杂性和样品间的不一致性而变得复杂。众所周知，人类粪便中的微生物microbiome和代谢物含量在个体之间以及个体内，随时间的变化而存在巨大差异，除非活性成分得到鉴定、纯化和测试，否则不可能保证产品在不同批次间的一致性。【2】因此，在药物监管范式下，考虑到粪便的特征差异，如果FDA只是简单地向基于粪便的产品提供传统药物许可，那么从安全性和有效性的角度来看，它对粪便的监管都不足。而且，根据FDA现有相关规定，如果将FMT当做药物来进行管理，将可能存在严重的排他性问题。根据FDA对药物监管规定，在各种条件下授予的已批准药物，将会获得一段独家销售权。例如，Orphan Drug Act（《孤儿药法》）授予FDA指定的孤儿药7年的独家销售权，在此期间，FDA可能不会批准同一产品和适应症的新药物或非专利药物申请。（类似于《我不是药神》里面格列卫的情况，为了防止其他药物模仿或竞争，已获得通过的药物会有一定时期的垄断权）2018年12月颁布的《生物制品价格竞争与创新法案》更进一步，为生物药品提供了12年的排他性权限。
《生物制品价格竞争与创新法案》关于生物制品12年排他性权限的规定
医生和患者权益倡导者担心，如果FDA授予药企FMT独家经营权，那么其治疗价格将呈指数级增长，“这将会阻碍创新。”一位医生表示。但可以肯定的是，在这之前，许多保险公司依然不会为FMT买单。【1】《Ensuring the safe andeffective FDA regulation of fecal microbiota transplantation》，doi：10.1093/jlb/lsv032【2】See generally eg J.Gregory Caporasoet al., Moving Pictures of the Human Microbiome,12genome biol. R50（2011）；Lawrence A.David et al.HostLifestyle Affects Human Microbiota on Daily Timescales, 15genomebiol.R89 (2014)；Human Microbiome Project Consortium, Structure,Function,and Diversity of the Healthy Human Microbiome,486nature207 (2012)
