用药两月,他全身的转移肿瘤完全消失:什么“神仙”抗癌药有此奇效
“癌症真的有希望治愈！”、“癌症治疗史上的医学奇迹！”
前一阵子，一位癌症患者在国外的媒体里刷屏了。对于这位患者的报道，媒体们不约而同的采用了“治愈”、“奇迹”这样高调的新闻标题。这位来自法国的肺癌患者，有一份让人不敢相信的治疗经历。
口说无凭，先来看看这张疗效对比图：
熟悉癌症治疗的朋友们都清楚，这是一张用于癌症检查的PET-CT结果。左图中人体内密密麻麻的黑色小点，就是一个个活跃的肿瘤组织；而右图中干干净净的人体影像，则像是一位健康人（非癌症患者）的检查结果。
而现在，两张图片放在一块了，它们是同一位患者治疗前后的检查结果。
对于这个结果，网友们纷纷感到震惊：几乎没有抗癌药物能创造如此优异的疗效；而当他们得知两张PET-CT的检查结果只相隔了两个月，患者从极为糟糕的身体状态到恢复正常生活时，心中只留有一个想法：
这到底是个什么疗法？！是不是真的啊？
这位来自法国巴黎Gustave Roussy医院的肺癌患者，确确实实创造了一个了不起的抗癌奇迹。
几年前，患者在当地确诊了非小细胞肺癌，存在HER2插入第20外显子突变。由于治疗靶点不明确，这位患者先后接受了化疗（卡铂+培美曲塞）和二线的免疫治疗（帕博利珠单抗），但疗效均没有长期维持。
很快，疾病再次出现快速进展，患者的淋巴结，肾上腺，肝，脾，脑，骨等多处出现大范围转移，用医生的话来说就是“能转移的地方都转移了”。雪上加霜的是，此时患者基本已经没有可以选择的后线治疗了，如何继续控制肿瘤，是个巨大的难题。
幸运的是，这位患者的医生对于抗癌新药颇有心得。他敏锐的注意到了患者存在HER2插入第20外显子突变，于是，他想办法帮助患者进行了ADC类新药DS-8201的治疗。
短短两个月，奇迹就这么发生了了。原本患者几乎全身的转移病灶消失了，身体也从极为糟糕的状态中恢复，完全回归到了正常生活中。
药到病除，为何ADC类药物有如此奇效？
ADC，抗体偶联药物，就像生物导弹，可以精准锁定癌细胞，定点爆破。它有两个核心的功能组成部分：一个是抗体，二个是化疗药，这两者通过特殊的连接物结合到一起。抗体部分负责精准地找到癌细胞，“剧毒”的化疗药部分，负责对癌细胞一击必杀，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。
自2000年第一款ADC诞生后，20年的时间里共获批了七款ADC药物，可谓是发展迅速。目前，实体瘤方面，共获批了四款ADC药物：Sacituzumab-Govitecan、DS-8201、Enfortumab-Vedotin、Ado-trastuzumab emtansine。
Sacituzumab-Govitecan
Sacituzumab-Govitecan，又名DS-1062，是首款获得FDA批准治疗转移性三阴性乳腺患者的靶向TROP-2的抗体偶联药物，这也是全球首款获得监管机构批准的靶向TROP-2的抗体偶联药物。
这个Trop-2蛋白在正常组织中的表达量很低，在多种恶性肿瘤中过表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等，靶向Trop-2是一个不错的策略。
Sacituzumab-Govitecan获得批准是基于一项包含108名患者的临床研究ASCENT的积极结果，数据显示：
对于三线以后三阴乳腺癌的治疗，有效率33%，中位缓解持续时间为7.7个月。产生缓解的患者中，55.6%的患者缓解持续时间超过6个月，16.7%的患者缓解持续时间超过12个月。
DS-8201
2019年4月，阿斯利康与第一三共就抗体药物偶联物DS-8201达成战略合作，DS-8201凭借在临床试验DESTINY-Breast01中的出色数据获得FDA的批准，用于治疗既往接受过两次或两次以上抗HER2疗法的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌的患者，为HER2耐药患者带来更好的治疗选择。
DESTINY-Breast01临床试验入组184例HER2阳性的乳腺癌患者，接受DS-8201治疗后：
ORR为60.9%，DCR为97.3%，中位DoR为14.8个月，中位PFS为16.4个月，患者中位OS尚未到达。其中有11例患者肿瘤完全消失。
值得一提的是，该临床试验有97例（52.7%）患者在接受DS-8201治疗前，接受过多线治疗，包括T-DM1，曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，其他HER2治疗，激素疗法和其他全身疗法。在几乎用尽了所有药物的情况下，DS-8201依然获得60.9%的ORR，可见，DS-8201的治疗效果非常经得住考验。
另外，DS-8201凭借DESTINY系列研究在其他癌种当中也有相当不错的表现。
Enfortumab-Vedotin
2019年12月19日，FDA批准Enfortumab-Vedotin上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
Enfortumab-Vedotin的获批是基于Ⅱ期临床试验EV-201。该试验纳入125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者之前接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂类化疗治疗，90%的患者有内脏转移，其中40％有肝转移。几乎所有测试患者Nectin-4的表达阳性（n=120）。临床数据显示：
经Enfortumab-Vedotin治疗后，ORR为44%，应答持续时间7.6个月，中位OS为11.7个月，中位PFS为5.8个月。
既往接受过三线以上治疗患者的ORR为41%（26/63）；对PD1-1/PD-L1无响应的患者，ORR为41%（41/100）；肝转移患者ORR为38%（19/50）。
除此之外，Enfortumab-Vedotin联合使用的效果也有优越表现。Enfortumab-Vedotin与帕博利珠单抗的新组合疗法，在今年2月20日被美国FDA批准为突破性疗法，作为一线疗法治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌初治患者。这是无法接受化疗的晚期患者的福音。
该联合疗法的中位随访时间为11.5个月时，患者的ORR为73.3%，完全缓解（CR）的患者比例为15.6%，部分缓解的患者比例为57.8%，55%的患者缓解仍在继续，其中83.9%的患者缓解至少持续了6个月，53.7%的患者缓解至少持续了12个月。患者的中位PFS为12.3个月，12个月的OS为81.6%。
Ado-trastuzumab emtansine
Ado-trastuzumab emtansine，又名TDM-1，是最早获批用于乳腺癌的ADC药物，可作为早期乳腺癌手术后的单独使用，或者用于已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的乳腺癌患者。
Ado-trastuzumab emtansine的获批基于EMILIA临床试验的结果。试验结果显示：与卡培他滨/拉帕替尼相比，Ado-trastuzumab emtansine能显著提高以前接受过曲妥单抗和紫杉醇治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期。Ado-trastuzumab emtansine组中位OS为29.9个月，对照组为25.9个月。
其结果也在TH3RESAⅢ期临床试验中再次得到验证，该临床纳入了602例既往接受过至少2种HER2靶向治疗的晚期乳腺癌患者。结果显示：Ado-trastuzumab emtansine组中位OS为22.7个月，而医生指导选择治疗组中位OS为15.8个月。
随着多款实体瘤ADC的获批，ADC药物成为抗体药物中的大热门。大量的临床成功试验，让我们看到了ADC药物的广阔前景。ADC药物既有抗体的特异靶向性特点，同时偶联在一起的化疗药，使其具有细胞毒性，能非常有效地杀伤肿瘤细胞。
目前ADC药物也和其他药物进行联用，希望能获得更好的治疗效果，期待ADC药物的下一步表现。
参考文献：
[1]. Tsuchikama,K., An, Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linkerchemistries. Protein Cell 9, 33–46 (2018). https://doi.org/10.1007/s13238-016-0323-0
[2]. https://www.adcreview.com/news/sabcs-2019-destiny-breast01-trial-of-trastuzumab-deruxtecan-shows-positive-results-in-her2-metastatic-breast-cancer/
[3]. Rosenberg,Jonathan E et al. “Pivotal Trial of Enfortumab Vedotin in Urothelial CarcinomaAfter Platinum and Anti-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1 Therapy.”Journal of clinical oncology : official journal of the American Society ofClinical Oncology vol. 37,29 (2019): 2592-2600. doi:10.1200/JCO.19.01140
[4]. https://www.ascopost.com/News/55667
[5]. https://www.ascopost.com/News/55681