敲除关键基因或许就能延缓衰老

KAT7在自然衰老的动物模型上被证明一旦使其失活，可使81%的小鼠年龄超过130周（大约相当于人类的80岁），而该基因没有失活的小鼠，只有27%能活过130周。

不论是普通百姓中意的“年轻态”健康品，还是富豪圈里红极一时的所谓“长生仙丹”，都表达了人们一个朴素的愿望——保持年轻。

遗憾的是，一波又一波操作都没有触及到本质。让年龄“一键还原”的重启键究竟在哪里呢？

1月7日，《科学·转化医学》杂志刊登了中国科学院与北京大学联合研究团队历时6年多的研究发现，他们通过全基因组基因编辑筛选平台，最终锁定一个能促进衰老的关键基因——组蛋白乙酰转移酶的编码基因KAT7。

对人类全基因组精准“摸排”

早在2015年，中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组，就与北京大学汤富酬课题组以及中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组展开了合作。研究团队利用CRISPR“基因剪刀”技术，对人类基因组2万多个基因进行挨个排查。通过“基因剪刀”将每个基因都“剪断”，且单个细胞只呈现一个基因“剪断”后的样子，这样细胞就能传递出该基因失活后的状态。把那些呈现出年轻状态的细胞留下来进一步分析，就能知道究竟是哪个基因的失活给细胞带来了活力。

这是一项繁琐、冗长的工作。

每一个细胞都必须通过精准“剪”一刀，让一个基因失活，而每一个基因的失活都需要上百个细胞来验证。更重要的是，需要尽可能地覆盖人类基因组中2万多个基因，而每个基因需要3—6把不同的 “剪刀”。完成整套的筛选流程需要对千万级个细胞进行培养和筛选，而整个筛选体系也必须均一、稳定。

海量的工作之后，团队鉴定了百余个新的人类细胞衰老促进基因，并对排名前50的基因进行了功能验证，证实了敲除这些基因均可延缓人间充质干细胞的衰老。

“状元”基因失活可抗击衰老

前50强中，排名第一的“状元”基因正是前面提到的组蛋白乙酰转移酶的编码基因KAT7。

KAT7在自然衰老的动物模型上被证明一旦使其失活（不表达），可以使81%的小鼠年龄超过130周（大约相当于人类的80岁），而该基因没有失活的小鼠，只有27%能活过130周。

对患有早衰症的老鼠，关键基因KAT7的失活则能让中位寿命延长超过20%。

“这个延长的幅度是令人兴奋的，毕竟在整个基因组的几万个基因中，我们只对一个进行了调控。”论文通讯作者之一、中国科学院北京基因组研究所研究员张维绮告诉科技日报记者。

除了这些延长小鼠寿命的试验外，研究人员还证实了“状元”基因KAT7的抑制失活可延缓人的肝细胞衰老，并且降低衰老相关炎症因子的表达和分泌水平。

“状元”基因KAT7失活，为何能抗击衰老？

中国科学院动物研究所研究员曲静解释，KAT7基因编码的蛋白是乙酰转移酶，它能够给组蛋白加上“乙酰基”这个基团，而组蛋白是细胞核中DNA缠绕的蛋白，它与DNA共同组成染色体。研究人员发现，KAT7能通过选择性催化组蛋白（H3K14）的乙酰化促进相关基因表达并诱导细胞衰老。此前也有一篇发在《自然》的研究表明，“状元”基因KAT7的失活能够治疗白血病，可见这一基因并不是编码乙酰转移酶这么简单，它在体内能够影响的“势力范围”是巨大的。

逐步完善衰老基因“图谱”

该研究发现了近百个新型的衰老调控基因，这样的结果也证明了团队之前的判断，已知的衰老相关基因只是一小部分，未知的基因还有很多。团队已经把相关的研究结果和数据上传到衰老多组学数据库（Aging Atlas）中，国内外的同行和学者都可以下载使用或者开展进一步的研究分析。

“拓展人类对于衰老的认识是我们的初衷，在这项工作的基础上，衰老‘图谱’将逐步丰富和完善。”曲静表示，个体衰老伴随着组织器官中衰老细胞的持续累积，而清除衰老细胞或实现衰老细胞年轻化可以减轻组织退行性病变并延长健康寿命，新的发现表明基于单因子失活的“基因疗法”有望实现延长哺乳动物的自然寿命和健康寿命。