阿法替尼、奥希替尼...EGFR靶向药如何排兵布阵？ 从疗效获益迎来精准化用药时代
非小细胞肺癌约占肺癌总数的85%，是全世界非常重要的死因之一。EGFR突变是非小细胞肺癌治疗的重要靶点，且在亚洲NSCLC人群中最常见，中国患者突变率达35-40%，常见突变发生于18、19、20和31号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子L858R点突变占40-45%，成为常见突变，除19与21外显子外，其他突变发生频率较低，被称为罕见突变。
随着靶向药物治疗时代的到来，对于EGFR突变晚期NSCLC患者而言，2021 版的 CSCO-NSCLC 指南药物推荐，除了上市较晚的阿美替尼，其他的药物均为 I 级推荐（1A 类证据），但如何选择最佳的治疗模式——“1+3”、“2+3”或“3+X”“排兵布阵”以达到最佳的生存获益呢？今天我们就来探讨一下吧。
靶向药物是如何从后线走入前线并把化疗PK掉的呢？这就有赖于我们在全球做了颇多的临床试验。正是基于这些临床试验的数据，并遵循循证医学的数据，使得基因突变阳性的患者可以在一线治疗的时候选择靶向药物，而不是较之前选择单一的放化疗。
基因靶点决定EGFR靶向药的分代
一代靶向药（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）
酪氨酸激酶可逆的抑制剂，仅对EGFR典型的敏感性突变也就是19外显子缺失突变和21 L858R 有效的靶向药。
二代靶向药（阿法替尼、达可替尼）
酪氨酸激酶不可逆的抑制剂，对EGFR典型的敏感型突变，“中度敏感”突变（G719X/S768I/861Q）以及一些罕见突变有效的靶向药。
三代靶向药（奥希替尼、阿美替尼）
在一代药19外显子缺失突变和21 L858R的靶点基础之上，增加了针对T790M错义突变的靶向药。
从药物疗效来看，二代TKI疗效优于一代TKI，三代TKI疗效优于一代TKI。系列Meta分析对一代药物吉非替尼、厄洛替尼与埃克替尼进行了比较，发现这三种药物的疗效并无显著差异，但是在药物不良反应上可能存在些许差异。其中，厄洛替尼的不良反应发生率可能相对较低。
一代靶向药中如何选择？
基因检测发现EGFR存在19外显子缺失/21外显子L858R，经济允许可以考虑使用三代奥希替尼，家庭困难也可选择一代EGFR TKI，那么一代EGFR TKI 中又如何选择呢？
一项入组1122个患者研究表明，厄洛替尼生存获益优于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位OS分别为：65.8%和58.9%、10.7个月和9.6个月。
一篇分析了四种EGFR TKI （易瑞沙/特罗凯/凯美钠/阿法替尼）的研究， 表明厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些；缺点是皮疹、腹泻等不良反应也大一些。
埃克替尼与厄洛替尼疗效类似，但前者每天三次口服，血药浓度波动大。厄洛替尼每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上都是最好的，相比之下推荐厄洛替尼。
二代靶向药的优势有哪些？
二代EGFR-TKI如阿法替尼，作用机制与一代EGFR-TKI不同，属于不可逆的EGFR抑制剂。对于EGFR非经典突变患者，第一代、第三代EGFR-TKI的疗效并不理想，而阿法替尼可以显著改善此类患者的生存获益，并有以下四种特点：
1.阿法替尼作用通路覆盖面广，可覆盖全部4个ErbB基因家族受体，对EGFR常见突变和非常见突变都非常有效；
2.目前，LUX-lung3、LUX-lung6和LUX-lung7等研究均显示，阿法替尼治疗的无进展生存期（PFS）数据非常稳健，这是在一代EGFR-TKI药物中没有的表现；
3.循证医学证据证实，阿法替尼在实际应用过程中有一个剂量空间，可以根据临床具体情况进行剂量调整，且不影响疗效；
4.阿法替尼作为首个延长19外显子缺失突变NSCLC患者总生存期（OS）的TKI已得到全球公认，与化疗相比，其总生存期（OS）获益超过一年，这是一代TKI药物所不具备的。这意味着EGFR突变阳性NSCLC患者一线接受阿法替尼治疗获益更大。总而言之，与一代TKI药物相比，二代EGFR-TKI为患者带来更长生存获益。
三代靶向药真的是未来最好的选择吗？
奥希替尼获得NCCN指南EGFR靶向药物优先推荐
经奥希替尼治疗的患者，中位缓解持续时间为17.2个月，标准疗法则为8.5个月，也就是说中位缓解持续时间翻倍。客观缓解率分别为80%和76%。不仅如此，奥希替尼组患者的耐受性也表现良好，3级及以上不良反应事件的发生率为34%，而对照组则为45%。
也就是说，最先使用奥希替尼，或许可能延长患者的生存期一年左右。而且，奥希替尼一线治疗耐药机制与二线治疗相比可能也更为简单。通过常规的基因检测手段，奥希替尼一线治疗后耐药的患者有望继续接受其他治疗。
当然，根据现在国际研究数据，第三代TKI药物的一线应用可能是未来的选择之一，但尚需要更多的总生存期（OS）数据。
FLAURA研究是比较奥希替尼与一代EGFR靶向药（吉非替尼、厄洛替尼）一线（初始）治疗EGFR突变患者的疗效。据最新FLAURA研究结果显示，使用奥希替尼一线治疗延长中位PFS超过了22个月，这对于一代药物是很难想象的，基本上耐药时间是一代药物的一倍，同时研究主要终点显示奥希替尼显著延长无进展生存至18.9个月，证实了奥希替尼一线治疗的优势。
尽管一代TKI允许交叉换组接受奥希替尼治疗，奥希替尼一线治疗显著延长PFS2，预示持续生存获益。总体来说，奥希替尼一线治疗显著延长总体生存期达38.6个月。除此之外，相比第一代EGFR-TKI，奥希替尼具有良好的CNS疗效，同时使得脑转移发生概率降低。
最后划重点总结一下，综合现有的指南推荐、医保政策、循证医学证据，对于 EGFR-TKI 推荐如下：
奥希替尼：19del/20T790M 突变/脑转移
达可替尼：21L858R 突变
阿法替尼：罕见突变、未发现突变
厄洛替尼：21L858R突变/19del和21L858R家庭困难人群
免费用药
项目名称：一项在既往EGFR-TKIs治疗后进展的T790M突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的I期临床研究
项目用药：C-005片
适应对象：EGFR T790M获得性突变非小细胞肺癌
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项目名称：EGFR突变非小细胞肺癌奥希替尼耐药的安全性评价
项目用药：特泊替尼联合奥希替尼
适应对象：EGFR耐药MET扩增非小细胞肺癌
参考文献：
[1]James Chih-Hsin Yang,et al.Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials.[J].Lancet Oncology.2015,Vol.16(No.2)：141-151.
[2]Park, K (Park, Keunchil),et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial.[J].Lancet Oncol.2016,Vol.17(No.5)：577-589.