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近日，UCSF 的 Clifford Lowell 教授在免疫学会议上做了一场关于全球新冠研究进展的总结性报告，涵盖了学术界对新冠起源、发病、病理过程、传染途径、传染性以及治疗和疫苗研究等各方面的最新权威进展。本文回顾分析了报告中提到的主要研究文献，这些数据和文献大多来源于WHO、Nature、Science、Lancet和NEJM，希望通过简略总结，让我们能够更好的了解和防范新冠病毒，减少恐慌。
目前大自然中已知的病毒有α、β和γ三种分型，主要感染鸟类和哺乳动物。已知感染人类的冠状病毒均为β-病毒，病毒引起的普通流感的致病率约为15%。近年来出现的新的致病病毒包括SARS-CoV（严重急性呼吸窘迫综合征病毒，2002），MERS（中东呼吸综合症病毒，2012）和现在的SARS-CoV-2（严重急性呼吸窘迫综合征病毒-2型，2019）。由SARS-CoV-2感染导致的疾病，被WHO命名为COVID-19，基因组30kb，是具有完整包膜和冠状链的ssRNA病毒，是目前已知最大的RNA病毒。
基因组学研究提示[1]，SARS-CoV-2病毒主要分为3个功能区：ORF1a/1b非结构多蛋白，由16个小蛋白组成，参与病毒复制；结构蛋白，包括刺突蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和核衣壳，其中刺突蛋白的细胞受体是ACE2（血管紧张素转换酶抑制剂2），参与人体细胞锚定；ORF3-9在SARS-CoV和SARS-CoV-2之间存在差异，可能参与编码修饰细胞先天性免疫应答的蛋白（图1）。研究发现[2-4]，SARS-CoV-2与2002年的SARS-CoV在ORF1a的差异与SARS-CoV-2的快速复制有关（图2、3）。刺突蛋白是重组体，蝙蝠携带的冠状病毒并不会锚定人类ACE2，SARS-CoV-2的刺突蛋白来源于蝙蝠和穿山甲的重组，对人类的ACE2具有高度亲和力[5]（图4）；同时含有Furin蛋白酶切位点[6]（图5)，可以促进病毒更好的侵入细胞，从细胞获取营养。这些突变，使得病毒从蝙蝠跨种群传染给人类。这些结构的变异提示，病毒在动物之间的传染过程中不断被重组，在重组过程中，SARS-CoV-2获得了快速复制能力、对人类的致病性（较低）、更高的传染性以及更好的稳定性[7]，比如，在塑料和钢铁表面可存活0.5～6小时，在纸质表面存活时间较短，可以经肠道排泄等。
通过基因测序追踪病毒的进化，有助于进一步研究病毒在人类的传播和进化，目前已经发现了5个主要的进化株[8]（图6）。
▲图1
▲图2
▲图3
▲图4
▲图5
▲图6
目前常用的RT-PCR技术，通过检测病毒的RdRp、N和E三个位点，用于辅助临床诊断。PRA技术，通过检测3种蛋白质和链置换聚合酶，探针添加了RT和内切/外切核酸酶，可以快速检测。CRISPR-Cas12/13核酸检测技术，直接与病毒RNA或DNA结合，与PRA技术联合，可以提高检测的敏感性[9]。血清抗体检测，在SARS和MERS流行时的临床经验下发展起来，检测血清中的抗原蛋白，但是不同的抗原检测方法有效性都有待于进一步研究证实[10]。
SARS-CoV-2的平均倍增时间（感染人数加倍的平均时间）是6.2天，平均潜伏期是12天（图7）；分析死亡患者的发病过程，发现从确诊到死亡的平均时间是17.3天[11]。与其他病毒不同，SARS-CoV-2病毒的传染力在患者感染初期已经达到高峰，“出道即巅峰”是其主要特点，在患者出现症状被确诊前，患者已经具备传染力（图8）。虽然，目前病毒的确切传染力尚未明确，但是根据WHO的统计，其R0（每个患者感染的平均人数）为1.5-3.5。
▲图7
▲图8
关于无症状传播者的报道越来越多，德国关于无症状传播者的研究显示，无症状传播者约为15%（图9)[12]。中国关于儿童的队列研究也发现，15.8%为无症状感染[13]。
▲图9
SARS-CoV-2病毒感染人体的病理过程主要是导致免疫系统失衡，病毒特异性结合人体肺泡细胞的ACE，产生大量炎症细胞，包括单核细胞和中性粒细胞（图10)[14]，导致肺泡上皮细胞脱落，屏障作用消失，肺泡水肿，氧气交换功能障碍，最终导致肺炎或急性肺损伤（ARDS），其他靶器官（主要是肝脏、心肌）也会发生类似的病理性损伤，体内细胞因子风暴（TNFα，IL-1，Il-6，CXCL8，CCL2）启动（图11）[15-17] 。
▲图10
▲图11
感染新冠病毒的患者中，96%为轻症，4%为重症，死亡率为0.7-3.4%。值得注意的是，在已经结束治疗的案例中，79%为轻症，21%为重症[11,18]。这可能是随着时间的推移，医生对于COVID-19的诊疗具有更加丰富的经验，因此，重症的比例逐渐下降，也可能是病毒的变异导致致病力逐渐减弱。当然这些都有待于科学家们进一步研究证实。
最初有很多研究声称，儿童对于SARS-CoV-2非易感。但是随着研究的深入[13]，科学家们发现，儿童的感染率为12.3%，中位年龄6.7岁，15.8%为无症状感染；1%会进展为肺炎或者重症；其他患儿为发热、咳嗽、咽部红肿等中度，所有重症患儿均有基础疾病（肾积水、白血病、肠套叠）。数据追踪发现[11]，老年人更容易感染SARS-CoV-2，且感染后更容易发展为重症（图12）。这可能与老年人接触的病原更多，存在慢性疾病、肿瘤等基础疾病，免疫反应较弱，B-细胞较少，更多等细胞毒性T细胞积累有关[19]（图13）。但是现有的研究尚不足以证明，SARS-CoV-2的感染和发病存在年龄差异。
▲图12
▲图13
以上数据表明，SARS-CoV-2感染早期可能是抗病毒治疗的最佳时机，通过快速降低患者体内的病毒负荷，可以阻断患者进展为ARDS，降低死亡率。疾病进入后期，极强的细胞因子已经被触发，患者进展为ARDS。
在以往针对SARS和MERS的研究发现，感染者体内的IgA水平与疾病进展呈负相关。抗MERS IgA衰落很快[20]，但是抗SRAS IgG在感染后1年时达到峰值，可在人体持续存在长达12年[21]。SARS的亚基和灭活病毒疫苗，在老鼠和猕猴的动物模型效果很好，但是在其他的动物实验中并未发现相同结果，这可能与抗体依赖性增强有关[20]。因为存在抗体依赖性增强，以往感染过其他冠状病毒的患者可能会对SARS-CoV-2产生过度免疫反应，从而激活ACE。因此，关于SARS-CoV-2的疫苗以及血浆疗法，还需要更多的研究证实，目前下结论为时过早[14]。
除了参考来源，给大家推荐两个统计网站，可以查询每天实时数据。
▲图源：https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6
▲图源：https://www.statnews.com/2020/03/26/covid-19-tracker/
参考文献：
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[2] https://doi.org/10.1101/2020.03.20.000885.
[3] Peiris JS, et al, Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study, Lancet, 2003, 361: 1767-72.
[4] Zou LR, et al, SARS-CoV-2 viral load in upper respiratory specimens of infected patients. NEJM, 2020, 382:1177-79.
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[6] Kristian G, et al. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nature Medicine, 2020, 26: 450-52.
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[8] https://nextstrain.org/ncov/global
[9] Lucia C, et al. An ultrasensitive, rapid, and portable coronavirus SARS-CoV-2 sequence detection method based onCRISPR-Cas12. bioRxiv, 2020, 971127.
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[11]https://informationisbeautiful.net/visualizations/covid-19-coronavirus-infographic-datapack/
[12]Rothe C, et al, Transmission of 2019-nCoV infection from an asymptomatic contact in Germany, NEJM, 2020, 382: 970-71.
[13]Lu XX, et al. SARS-CoV-2 infection in children, NEJM, 2020, 2005073.
[14]Fu YJ, et al, Understanding SARS-CoV-2 mediated inflammatory responses: from mechanisms to potential therapeutic tools, Virol Sin, 2020, 00207-4.
[15]Z Xu, et al, Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome, Lancet Res Med, 2020, 8:420-22.
[16]Liu K, et al, Advances in critical care for the nephrologist: acute lung injury/ARDS, CJASN, 2008, 3:578-86.
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[18]https://www.worldometers.info/coronavirus/#countries
[19]K Hashimoto, et al. Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells in supercentenarians. 2019, 116: 24242-251.
[20]Corman V, et al. Viral shedding and antibody response in 37 patients with Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Infection, Clinical Infectious Diseases, 2016, 4:477-83.
[21]Guo XQ, et al, Long-term persistence of IgG antibodies in SARS-CoV infected healthcare workers, medRxiv, 2020, 20021386.