寻根究底之2：酒精和激素是怎样导致骨坏死的 / 开普饭

激素和酒精是最容易导致股骨头坏死的原因，二者通过何种机制？

欢迎查看、阅读：Christopher Chang，Adam Greenspan，Javier Beltran，M. Eric Gershwin的作品Osteonecrosis，本专题由河南省洛阳正骨医院（河南省骨科医院）股骨头坏死科凌昊楠翻译，陈献韬审校。

成骨细胞/破骨细胞平衡

骨沉积和骨吸收之间的任何正常稳态障碍都可导致骨病。此外，新骨形成过程中有缺陷的骨沉积或骨吸收也会导致疾病。酒精可以影响间充质干细胞向成骨谱系分化的能力。一项髋关节置换手术的研究，分离了33例股骨颈骨折或酒精所致骨坏死患者股骨近端的骨髓，显示酒精性骨坏死患者的骨细胞向成骨细胞分化的能力降低。随后的研究比较了髋关节骨关节炎、特发性骨坏死和与糖皮质激素或酒精使用相关的非创伤性骨坏死患者的间充质干细胞。在特发性和酒精性骨坏死中，间充质干细胞分化为成骨细胞的能力降低，但在糖皮质激素诱导的骨坏死中，这种能力升高，尽管没有达到统计学上的显著水平。四组患者的成脂分化能力均相似。

在喂食酒精和葡萄糖饮食的大鼠中，与对照组受试者相比，检测到较低的骨矿物质含量和密度。在仓鼠中，酒精导致股骨远端的小梁变薄。细胞学效应包括成骨细胞线粒体肿胀。在注射乙醇的美利奴羊中检测到股骨头部分坏死。在人类中，酒精可以导致血浆钙水平升高，骨钙素和循环甲状旁腺激素水平降低，血清骨化三醇减少，骨量减少，破骨细胞数量增加。

成骨细胞功能的改变也可能导致骨坏死。在一项研究中，从13名骨坏死患者和8名髋关节骨关节炎患者的股骨粗隆间区域和髂嵴的骨活检标本中获得成骨细胞。基于二次培养中的增殖率来测量细胞复制。测定碱性磷酸酶活性、胶原合成水平和对1，25-二羟基维生素D3的敏感性。结果表明，尽管分化不受影响，但骨坏死患者样品中成骨细胞的增殖速率较骨关节炎患者中的降低。

细胞凋亡与骨坏死

糖皮质激素可以通过对免疫细胞和骨细胞凋亡的作用发挥影响。当使用泼尼松龙对小鼠给药27天后，观察到成骨细胞和破骨细胞的干骺端凋亡活性增加。最终结果是骨转换、密度和形成减少，松质骨形成增加，骨小梁宽度减少。骨转换的减少可以用破骨细胞存活率的降低来解释，小梁宽度的减少可以用成骨细胞的减少来解释。在接受糖皮质激素治疗的患者其股骨头的“骨折新月征”区域也发现了凋亡成分的积聚。另一方面，糖皮质激素也可能增加破骨细胞存活率，导致骨质流失增加。显然，破骨细胞存活对骨病的影响比初看起来更复杂，它涉及破骨细胞与成骨细胞的相互作用。因为成骨细胞在正确的情况下也负责破骨细胞的分化，所以存在一个重要的反馈系统来维持骨稳态。

骨细胞死亡也是骨坏死的一个特征。在大鼠模型中，缺血引起应激蛋白、氧调节蛋白(ORP150)和血液氧合酶1 (HO1)表达的诱导。在这些因素中，缺血性诱导作用导致了软骨细胞、骨髓细胞和骨细胞中的脱氧核糖核酸断裂和凋亡小体的出现。酒精和糖皮质激素都可以诱导骨细胞凋亡，机理可能是通过异常的脂质代谢导致。

脂质代谢与骨坏死

研究发现喂食酒精的兔子肝脏有脂肪浸润，骨髓亦有脂肪生成。我们观察到脂肪细胞肥大和增殖的增加，以及软骨下头的造血功能的减少。骨细胞含有甘油三酯沉积物，空骨细胞腔隙增加。酒精也主要以剂量依赖的方式引发骨髓基质细胞向脂肪细胞的分化。细胞内脂质沉积导致骨细胞死亡。

在糖皮质激素诱导的骨坏死中，脂质代谢的改变与酒精诱导的骨坏死相似。在这两种情况下，骨细胞的脂肪浸润都被认为是常发生的。表103-5列出了糖皮质激素和酒精对脂质的改变作用。

此外，骨间静脉淤滞影响骨间微循环，可导致股骨头血流动力学和结构的改变。由此导致的血流量减少进而导致骨坏死。在用糖皮质激素治疗的鸡中，肝脏的脂肪浸润和股骨头的脂肪细胞肥大增殖在糖皮质激素使用开始后1周同时发生。与酒精引起的骨坏死一样，脂肪细胞含有甘油三酯囊泡。在用糖皮质激素治疗的兔子中，发现骨间压力增加，并且骨髓脂肪细胞的大小比空白对照组兔子的大。股骨头坏死中髋臼和股骨近端的组织学研究显示，糖皮质激素诱导的骨坏死较酒精引起的骨坏死或特发性骨坏死更为广泛。这种现象的原因尚且不明。

在ONJ，双膦酸盐通过抑制法尼基二磷酸合酶来抑制蛋白质异戊二烯化。调节细胞骨架完整性和破骨细胞生成的途径如Rho、Rac和Ras的正常脂质代谢被破坏，这是双膦酸盐发挥其预期作用的机制之一，但是它们破坏骨代谢正常调节的能力可能反而导致骨坏死。