慢乙肝治疗最新专家共识发布，10位亚太专家提出这些指导性意见
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慢性乙型肝炎（CHB）是一个重大的全球公共卫生问题。据世界卫生组织（WHO）报道，全球约有2.57亿慢性HBV感染者[1]。及时有效地进行CHB管理可以防止疾病进一步进展为肝硬化或肝细胞癌（HCC）。
在CHB的管理上，抗病毒治疗有着非常重要的地位，什么时候开启抗病毒治疗，哪些患者需要抗病毒治疗，都是广大临床医生们关注的重点问题。但是现行的各个国际指南[2-5]关于何时启动抗病毒治疗的指导意见各不相同。
为了更好地达成东亚CHB的临床管理共识，台湾肝病医疗策进会（ACT-LD）召集了东亚（包括中国大陆、中国香港、中国台湾，日本和韩国）地区10名肝病领域的专家，于2020年4月11日举行了一场线上会议，讨论了各国际指南中有关CHB患者的治疗指征，对于CHB抗病毒治疗启动时机有关的研究进行了检索和审查，排除了CHB儿童患者以及有HCV或HIV合并感染的CHB患者数据，并就CHB抗病毒治疗启动时机提出指导意见，该专家共识已于2020年9月发表在Alimentary Pharmacology & Therapeutics杂志上[6]。
图1.东亚共识由以上10位专家共同参与
扩大适应证是必然趋势
现有的研究数据显示，如果不进行任何治疗，非肝硬化CHB患者每年发生HCC的风险为0.5%，而处于代偿期肝硬化的CHB患者每年发生HCC的风险则为2%-3%[7]。
一项来自韩国的回顾性队列研究显示，在新发HCC病例中，不符合三大国际指南治疗指征的患者占比较高[8]。
图2.三大指南中患者所占比例
如果按三大国际指南的标准，将会有一部分CHB患者未能及时进行有效的抗病毒治疗。这提示应放宽治疗指征、扩大接受治疗人群以便更多患者改善长期结局。从目前来看，积极启动抗病毒治疗，是CHB临床管理的必然趋势。
接下来，我们就一起来看看这10位专家们共同提出了哪些指导性意见。
对于启动抗病毒治疗的建议
目前用于决定CHB患者是否启动抗病毒治疗的三个关键因素分别是ALT水平、HBV DNA水平，以及肝脏组织学进展情况，这些因素与CHB患者预后密切相关。
由于ALT水平是决定患者是否启动治疗的关键之一，它更加需要一个精准的，可以广泛适用的正常值范围。纵观三大指南，ALT的正常值上限是不同的。
那么ALT的正常值上限设定到多少才能让更多CHB患者获益呢？
一项意大利的回顾性研究显示，ALT的水平与性别有关。研究涉及了6835名抗HCV阴性献血者，排除年龄、饮酒量等因素后发现，只有在男性ALT<30U/L，女性ALT<19U/L时，发生肝病相关风险最低，而不是传统认为的ALT<40U/L[9]。
另一项早期的香港研究显示，ALT水平与CHB患者发生HBV相关肝硬化、HCC有关。研究纳入了3233名未接受治疗的CHB患者，并监测了这些患者的ALT水平、HBV DNA水平以及发生HBV相关肝硬化、HCC的情况，其中男性和女性患者的正常ALT水平设定为53U/L和31U/L。结果显示，只有ALT水平<0.5×ULN（相当于男性ALT<27U/L，女性ALT<16U/L）的患者，才与发生HBV相关并发症的风险最低有关[10]。
以上两项研究均显示，以往采用的ALT正常值上限并不是最精准的。事实上，有相当多ALT正常的非肝硬化CHB患者也会出现HBV相关肝脏疾病进展。为了改善疾病的预后，应采用更严格的ALT正常值上限（即男性ALT<30U/L，女性ALT<19U/L）。
除此之外，在ALT正常的患者中，患者的年龄、家族史、肝脏组织学进展情况都在启动抗病毒治疗上起着重要作用。
表1.三大国际指南治疗标准
当然，想要更加准确地评估CHB患者是否要启动抗病毒治疗，还需要结合HBV DNA水平以及肝组织学进展情况共同判断。例如免疫耐受期(IT)的患者，理论上他们的ALT通常处于正常水平，但是实际上仍有部分患者需要进行抗病毒治疗，以实现长期获益。
基于以上几个方面，该共识对于非肝硬化的CHB患者是否启动抗病毒治疗给出了以下几个指导建议：
1. 血清HBV DNA≥2000IU/mL、ALT≥1×ULN，建议抗病毒治疗。
2. 当血清HBV DNA≥2000IU/mL，ALT<1×ULN，如果有以下情况之一，建议抗病毒治疗：①存在明显的纤维化(≥F2)和/或明显的坏死性炎症(A2)；②有肝硬化或肝癌家族史；③肝外表现；④年龄>40岁。
3. ALT的理想正常值上限为男性30U/L，女性19U/L（应排除其他原因导致的ALT水平升高）。
■ 代偿期/失代偿期肝硬化患者的治疗意见
正如上文所说，如果不经治疗，CHB患者发生肝硬化和HCC的风险会增高。
2004年的一项国际多中心、双盲随机、安慰剂对照试验研究[11]，纳入了651例经组织学确认为肝硬化/晚期纤维化（基线Ishak 纤维化评分≥4）的CHB患者，以2：1的比例随机分配，接受拉米夫定（LAM）或安慰剂治疗，观察治疗对患者疾病进展的影响。
结果发现，未接受治疗的肝硬化/晚期纤维化患者HCC发病率较高。
此次专家小组在审查了亚洲、美国和欧洲指南中关于代偿期和失代偿期肝硬化治疗指征后发现，所有指南都建议对于有肝硬化的CHB患者，无论处于代偿期/失代偿期，只要HBV DNA可测，无论ALT水平如何，都要启动抗病毒治疗。
因此，对于代偿期/失代偿期肝硬化患者，正如图2所示，专家小组给出的指导意见是，对于HBeAg阳性或HBeAg阴性的肝硬化患者，只要HBV DNA可测，无论ALT水平如何，都建议抗病毒治疗。
表2.该共识与我国指南有关启动抗病毒治疗意见的对比
图片仅供参考
■ 瞬时弹性成像与HCC发生风险因素
此次专家小组也对诊断肝纤维化的方法进行了总结。目前，各国际指南均推荐采用无创方法对抗病毒治疗前的CHB患者行肝纤维化程度的评估。其中瞬时弹性成像技术（TE）是肝组织活检的有效替代方法。
TE主要是通过肝脏硬度值（LSM）来判断肝纤维化状态，其准确性已得到广泛证实，符合无创诊断技术的快速、便宜、可重复性好、易于被患者接受，可检查肝脏整体等多项要求，是一种很有前景的无创肝纤维化诊断技术。一项纳入18个亚洲CHB人群的TE研究（n=2772）Meta分析显示，LSM同样能够准确诊断CHB肝硬化[13]。
因此，此次共识建议，治疗是否开始也可根据非侵入性的肝脏纤维化（如，APRI≥1.5，FIB-4≥3.25，LSM≥8kPa）检测结果决定。
表3.纤维化评分表
除此之外，专家小组还对CHB患者HCC风险评分进行了分析，并给出以下意见：对于至少有两个HCC进展风险因素的CHB患者，应根据情况采取抗病毒治疗或者每隔3个月进行一次密切监测。
图3.HCC进展有关的危险因素
总之，随着抗病毒治疗获益数据逐渐增多，各国指南适当放宽了CHB抗病毒治疗的适应证。此次东亚共识会议为了让更多的CHB患者实现获益，10位肝炎领域的专家们对最新国际指南中的CHB治疗指征进行了回顾，总结了共识，提出了启动CHB治疗的建议，这些建议将有望成为东亚地区日常临床实践的新标准。
参考文献：