慢乙肝治疗最新专家共识发布,10位亚太专家提出这些指导性意见

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慢性乙型肝炎(CHB)是一个重大的全球公共卫生问题。据世界卫生组织(WHO)报道,全球约有2.57亿慢性HBV感染者[1]。及时有效地进行CHB管理可以防止疾病进一步进展为肝硬化或肝细胞癌(HCC)。

在CHB的管理上,抗病毒治疗有着非常重要的地位,什么时候开启抗病毒治疗,哪些患者需要抗病毒治疗,都是广大临床医生们关注的重点问题。但是现行的各个国际指南[2-5]关于何时启动抗病毒治疗的指导意见各不相同。

为了更好地达成东亚CHB的临床管理共识,台湾肝病医疗策进会(ACT-LD)召集了东亚(包括中国大陆、中国香港、中国台湾,日本和韩国)地区10名肝病领域的专家,于2020年4月11日举行了一场线上会议,讨论了各国际指南中有关CHB患者的治疗指征,对于CHB抗病毒治疗启动时机有关的研究进行了检索和审查,排除了CHB儿童患者以及有HCV或HIV合并感染的CHB患者数据,并就CHB抗病毒治疗启动时机提出指导意见,该专家共识已于2020年9月发表在Alimentary Pharmacology & Therapeutics杂志上[6]。

图1.东亚共识由以上10位专家共同参与

扩大适应证是必然趋势

现有的研究数据显示,如果不进行任何治疗,非肝硬化CHB患者每年发生HCC的风险为0.5%,而处于代偿期肝硬化的CHB患者每年发生HCC的风险则为2%-3%[7]。

一项来自韩国的回顾性队列研究显示,在新发HCC病例中,不符合三大国际指南治疗指征的患者占比较高[8]。

图2.三大指南中患者所占比例

如果按三大国际指南的标准,将会有一部分CHB患者未能及时进行有效的抗病毒治疗。这提示应放宽治疗指征、扩大接受治疗人群以便更多患者改善长期结局。从目前来看,积极启动抗病毒治疗,是CHB临床管理的必然趋势。

接下来,我们就一起来看看这10位专家们共同提出了哪些指导性意见。

对于启动抗病毒治疗的建议

■ 非肝硬化患者的治疗建议

目前用于决定CHB患者是否启动抗病毒治疗的三个关键因素分别是ALT水平、HBV DNA水平,以及肝脏组织学进展情况,这些因素与CHB患者预后密切相关。

由于ALT水平是决定患者是否启动治疗的关键之一,它更加需要一个精准的,可以广泛适用的正常值范围。纵观三大指南,ALT的正常值上限是不同的。

那么ALT的正常值上限设定到多少才能让更多CHB患者获益呢?

一项意大利的回顾性研究显示,ALT的水平与性别有关。研究涉及了6835名抗HCV阴性献血者,排除年龄、饮酒量等因素后发现,只有在男性ALT<30U/L,女性ALT<19U/L时,发生肝病相关风险最低,而不是传统认为的ALT<40U/L[9]。

另一项早期的香港研究显示,ALT水平与CHB患者发生HBV相关肝硬化、HCC有关。研究纳入了3233名未接受治疗的CHB患者,并监测了这些患者的ALT水平、HBV DNA水平以及发生HBV相关肝硬化、HCC的情况,其中男性和女性患者的正常ALT水平设定为53U/L和31U/L。结果显示,只有ALT水平<0.5×ULN(相当于男性ALT<27U/L,女性ALT<16U/L)的患者,才与发生HBV相关并发症的风险最低有关[10]。

以上两项研究均显示,以往采用的ALT正常值上限并不是最精准的。事实上,有相当多ALT正常的非肝硬化CHB患者也会出现HBV相关肝脏疾病进展。为了改善疾病的预后,应采用更严格的ALT正常值上限(即男性ALT<30U/L,女性ALT<19U/L)。

除此之外,在ALT正常的患者中,患者的年龄、家族史、肝脏组织学进展情况都在启动抗病毒治疗上起着重要作用。

表1.三大国际指南治疗标准

当然,想要更加准确地评估CHB患者是否要启动抗病毒治疗,还需要结合HBV DNA水平以及肝组织学进展情况共同判断。例如免疫耐受期(IT)的患者,理论上他们的ALT通常处于正常水平,但是实际上仍有部分患者需要进行抗病毒治疗,以实现长期获益。

基于以上几个方面,该共识对于非肝硬化的CHB患者是否启动抗病毒治疗给出了以下几个指导建议:

1. 血清HBV DNA≥2000IU/mL、ALT≥1×ULN,建议抗病毒治疗。

2. 当血清HBV DNA≥2000IU/mL,ALT<1×ULN,如果有以下情况之一,建议抗病毒治疗:①存在明显的纤维化(≥F2)和/或明显的坏死性炎症(A2);②有肝硬化或肝癌家族史;③肝外表现;④年龄>40岁。

3. ALT的理想正常值上限为男性30U/L,女性19U/L(应排除其他原因导致的ALT水平升高)。

■ 代偿期/失代偿期肝硬化患者的治疗意见

正如上文所说,如果不经治疗,CHB患者发生肝硬化和HCC的风险会增高。

2004年的一项国际多中心、双盲随机、安慰剂对照试验研究[11],纳入了651例经组织学确认为肝硬化/晚期纤维化(基线Ishak 纤维化评分≥4)的CHB患者,以2:1的比例随机分配,接受拉米夫定(LAM)或安慰剂治疗,观察治疗对患者疾病进展的影响。

结果发现,未接受治疗的肝硬化/晚期纤维化患者HCC发病率较高。

此次专家小组在审查了亚洲、美国和欧洲指南中关于代偿期和失代偿期肝硬化治疗指征后发现,所有指南都建议对于有肝硬化的CHB患者,无论处于代偿期/失代偿期,只要HBV DNA可测,无论ALT水平如何,都要启动抗病毒治疗。

因此,对于代偿期/失代偿期肝硬化患者,正如图2所示,专家小组给出的指导意见是,对于HBeAg阳性或HBeAg阴性的肝硬化患者,只要HBV DNA可测,无论ALT水平如何,都建议抗病毒治疗。

表2.该共识与我国指南有关启动抗病毒治疗意见的对比

图片仅供参考

■ 瞬时弹性成像与HCC发生风险因素

此次专家小组也对诊断肝纤维化的方法进行了总结。目前,各国际指南均推荐采用无创方法对抗病毒治疗前的CHB患者行肝纤维化程度的评估。其中瞬时弹性成像技术(TE)是肝组织活检的有效替代方法。

TE主要是通过肝脏硬度值(LSM)来判断肝纤维化状态,其准确性已得到广泛证实,符合无创诊断技术的快速、便宜、可重复性好、易于被患者接受,可检查肝脏整体等多项要求,是一种很有前景的无创肝纤维化诊断技术。一项纳入18个亚洲CHB人群的TE研究(n=2772)Meta分析显示,LSM同样能够准确诊断CHB肝硬化[13]。

因此,此次共识建议,治疗是否开始也可根据非侵入性的肝脏纤维化(如,APRI≥1.5,FIB-4≥3.25,LSM≥8kPa)检测结果决定。

表3.纤维化评分表

除此之外,专家小组还对CHB患者HCC风险评分进行了分析,并给出以下意见:对于至少有两个HCC进展风险因素的CHB患者,应根据情况采取抗病毒治疗或者每隔3个月进行一次密切监测。

图3.HCC进展有关的危险因素

总之,随着抗病毒治疗获益数据逐渐增多,各国指南适当放宽了CHB抗病毒治疗的适应证。此次东亚共识会议为了让更多的CHB患者实现获益,10位肝炎领域的专家们对最新国际指南中的CHB治疗指征进行了回顾,总结了共识,提出了启动CHB治疗的建议,这些建议将有望成为东亚地区日常临床实践的新标准。

参考文献:

[1]World Health Organization. Global Hepatitis Report.2017.
[2]Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.
[3]European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology, 2017, 67(2): 370-398.
[4]Sarin S K, Kumar M, Lau G K, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update[J]. Hepatology international, 2016, 10(1): 1-98.
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[12]王贵强,段钟平.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].肝脏, 2019, 24(12): 1335-1356.
[13]Chon Y E, Choi E H, Song K J, et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B: a meta-analysis[J]. PloS one, 2012, 7(9): e44930.
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