杨文涛教授详解乳腺肿瘤病理学的最新进展与挑战
2019年正式发行的第5版（最新版）WHO乳腺肿瘤分类中，每一个乳腺肿瘤的分类都包括非常多的内容，意味着医疗界试图掌握更详尽更客观的信息，以使病理诊断更具备准确性和可重复性。比如对于黏液癌，小叶癌、神经内分泌癌，目前已有非常详细的分子生物学研究，揭示了其中基因变化的全景图；此外，分子生物学研究也揭示了在激素受体阳性肿瘤的内分泌治疗中，导致原发或继发性耐药发生的分子机制等。
从另一方面说，分子生物学技术的进展也对病理人的工作提出了新的挑战。在今年7月举行的“第三届中华乳腺肿瘤论坛”上，复旦大学附属肿瘤医院病理科副主任、中华医学会病理学分会乳腺组组长、中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会常委杨文涛教授的大会发言，就集中论述了乳腺肿瘤病理学面临的进展与挑战。
Ki67指标的局限性
Ki67指标应用场景包括预测早期乳腺癌的预后以评估是否需要辅助化疗、预测患者对化疗是否敏感、评估新辅助内分泌治疗的效果等。但Ki67指标具有一定的局限性。首先，Ki67的表达受多因素的影响。组织的固定情况、蜡块的保持时间、使用抗体的品牌以及检测平台都会影响最终的Ki67检测结果。其次，Ki67分布不均、表达不均导致判读诊断可重复性差。这些局限性影响腔面型乳腺癌分类及患者的治疗决策，各指针都不推荐将Ki67作为一个单一的指标对辅助化疗进行指导。目前仅对于病理医生判读重复性较好的Ki67≤5%或者Ki67≥30%的部分患者，Ki67指标具有化疗指导意义。国际Ki67工作组采取各种方法提高Ki67检测的可重复性和判读的可重复性，但目前的相关应用软件操作繁琐耗时，Ki67为10%-20%间的评判结果依然存在问题，该系统能否适用于日常工作还是未知的。
多基因检测现状
市面上有多种多基因检测工具，如Mammprint70多基因检测除了提供风险评估，对于免疫组化、FISH表达不一致、激素受体低表达或者HER2处于临界值的病例，可以进行分子分型的归类。但是Oncotype、Mammprint等乳腺癌多基因检测工具在国内的应用推广上存在各种各样的问题，复旦附属肿瘤医院自己开展的21基因检测与Mammprint70基因检测结果具有高符合度,其有效性与可行度还有赖于对病人长期的随访验证，同时也需要与其他的检测平台有一个互相的验证。此外多基因分析检测在临床上应用上存在费用和可及性，算法、cut-off值的确定以及质控监督等问题。
HER低表达的相关进展与问题
HER2低表达的定义不全面,大多数已发表的临床研究将HER2 IHC1+、IHC2+且ISH阴性定义为HER2低表达,但对于HER2 IHC＞0＜1+患者的药物治疗效果并不清楚，DESTINY-Breast06将该部分人群纳入临床研究，期待他们的实验结果能够帮助我们更好的定义HER2低表达患者。HER2表达差异是否导致治疗差异,目前的数据显示对于HER2 IHC1+和IHC2+的患者临床治疗效果并无明显差异，但由于病例数有限，有待扩大病例样本进行进一步的研究。HER2低表达患者占比在50%左右，HR+的乳腺癌患者HER2低表达的概率高于TNBC患者。HER2低表达检测结果吻合度低。由于HER2低表达存在时间异质性和空间一致性，导致HER2低表达患者的筛查成功率只有50-60%，给病理医生带来一个巨大的挑战。
HER2低表达常见问题：异质性
三阴性乳腺癌（TNBC）的分类诊疗
三阴性乳腺癌是一组具有很大异质性的疾病，目前已有十几种组织学分类，不同的分子分型具有不同的临床特征和基因表现，需要有相对的治疗策略。相较于传统复杂的转录组学、蛋白组学分子分型，杨文涛教授与邵教授团队合作进行了免疫组化分子分型的研究，多采用AR、CD-8和FOXC1等病理科常见的指标，其分型一致率可达到76%。对于一些特殊类型的三阴性乳腺癌应考虑个体化治疗方案。比如伴有极性翻转的高细胞癌应该考虑IDH2抑制剂治疗，具有基底样特征的实体型腺样囊样癌可以采用NOTCH抑制。对于TNBC患者要考虑是否为AR阴性的四阴性乳腺癌，这类型的患者可考虑CDK4/6抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂或者AR拮抗剂的治疗策略。TNBC中少见的亚型化生性癌，是一组从组织形态到预后都具有异质性的病变，其中预后较差的亚型如鳞状细胞癌、梭形细胞癌等对传统的TNBC治疗方案不敏感，可以考虑用相对有效的靶向治疗策略。
在乳腺病理诊断当中，组织形态学是最重要的，其决定了病人的预后和治疗反应。免疫组化是一个特别重要的工具，但对Ki67期待值不要太高。多基因检测的发展趋势是不可阻挡的，高通量的多基因检测已经成为乳腺病理领域一个新的挑战。
本文转载自医学界病理频道