可治性罕见病—戊二酸血症Ⅰ型

一、疾病概述

戊二酸血症I型(glutaric acidemia I)又名戊二酸尿症I型( glutaric aciduria type l)，是罕见的有机酸血症，一种在赖氨酸、羟赖氨酸、色氨酸代谢途径中戊二酰辅酶A脱氢酶( glutaryl-CoA dehydrogenase GCDH)( EC l.3.99.7)缺陷引起的遗传代谢病，系常染色体隐性遗传，发病率为1/100 000．戊二酸血症发病率在不同的种族和人群有所不同，在古老的阿米什人( Amish)人群、加拿大土著Oji-Cree人、吉普赛人、美国印第安拉姆毕族人群中发病率更高，国内报道台湾发病率1／100 000，浙江发病率1／130 000^[1]。戊二酰辅酶A脱氢酶基因位于19 p13.2，基因全长7 kb，包含11个外显子。目前为止相关基因突变已报道150多种上，包括错义突变、无义突变、内含子剪切等。戊二酰辅酶A脱氢酶基因编码线粒体基质内黄素腺嘌呤二核苷酸二钠依赖的蛋白，涉及L-赖氨酸，L-羟赖氨酸和L-色氨酸的合成代谢。在大鼠皮层纹状体细胞和海马细胞培养中，提示3羟基戊二酸诱导激活N-甲基天冬氨酸( NMDA)受体，引起神经元退化，目前汝有直接证据揭示3羟基戊二酸直接作用于谷氨酸受体，推测3羟基戊二酸可能通过能量消耗诱导了电压依赖的镁离子阻断作用于NMDA受体，由于二羧酸不易通过大脑毛细血管上皮细胞，戊二酸与3羟基戊二酸在脑中浓度高于血浆100～1 000倍^[2]，在高浓度聚集的二羧酸（2氧基戊二酸脱氢酶，以及在星状细胞和大脑神经元间穿梭的二羧酸）可能具有神经毒性，抑制能量代谢，可激活N-甲基-D-天冬氨酸受体。戊二酰辅酶A脱氢酶突变引起戊二酸、3羟基戊二酸、戊烯二酸、戊二酰肉碱(C5DC)等代谢产物堆积引起戊二酸血症I型。

二、临床特征

新生儿期多数症状不典型，常可观察到暂时性肌张力低，75%表现为头围增大，易激惹，此时头颅MRI扫描可显示颞叶发育不全，脑脊液间隙增宽，室管膜下假性囊肿，髓鞘化延迟，脑回未成熟。由于患儿新生儿期发病不典型，如果患儿早期治疗，上述均可改善甚至痊愈^[3]，在3～36月龄（或者到72月龄时），可由并发发热、接种疫苗，或外科疾病等诱因诱发下，出现运动能力丧失、肌张力低、惊厥等。由于双侧纹状体损伤引起肌张力障碍，多数未治疗的患儿由于轴向张力低，普遍引起肌张力低^[4]，有些隐匿发病的患儿可能没有此种表现。除纹状体损伤．MRI扫描可能还有额叶发育不良，及硬膜下出血，偶有患儿可以有视网膜出血^[5],一些迟发患儿可能表现为头疼、呕吐、精细运动下降、脑白质发育不良。极少或例外的情况下戊二酸血症I型可有低血糖或酸中毒的情况。在某些6岁以上患儿和经过适宜治疗后，脑病危象风险较前消退，某些迟发型或隐匿起病患儿可以仅表现肌张力减退和肌张力障碍不伴有脑病危象^[6]。

三、诊断

下列情况下需要警惕戊二酸血症的诊断，包括头围过大，急性脑病危象，基底神经核损伤，脑白质营养不良，运动异常，硬膜下出血及视网膜出血、尿中戊二酸、3羟基戊二酸升高，血中C5DC升高。需警惕戊二酸血症诊断。

在血和尿、脑脊液中，戊二酸血症可引起戊二酸、3羟基戊二酸、戊烯二酸、戊二酰肉碱(C5DC)堆积，可以通过GC/MS和串联质谱检测出来。根据尿筛查戊二酸浓度可以分为两种亚型（见表1、表2）。

如何能在急性脑病危象发作前对戊二酸血症患儿诊断，主要在新生儿筛查及新生儿扩展筛查时通过血尿代谢筛查诊断。不同实验室C5DC切值不同。目前暂没有统一规定。对于新生儿怀疑戊二酸血症的患儿需要常规进行C5DC的检测。

确诊“金标准”主要指成纤维细胞或白细胞GCDH酶活力测定。基因突变检测也可以作为确诊标准，体内赖氨酸负荷试验及延长饥饿试验由于其潜在危害性，不作为推荐。

如果神经体征及生化指标指向戊二酸血症，可以对其做GCMS、串联质谱、基因检测、酶活力测定以确诊（见表1）。

四、鉴别诊断

戊二酸血症I型需要与戊二酸血症Ⅱ型和Ⅲ型相鉴别，其中戊二酸血症Ⅱ型还包括3种亚型（表3）。

虽然涉及3种不同的基因突变，但戊二酸血症2型中3种亚型临床表现相似，不同于戊二酸血症I型，戊二酸血症2型又名多种酰基脱氢酶缺陷(multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiencies．MACDD)，它不仅引起戊二酸升高，还引起乳酸，乙基丙二酸，丁酸，异丁酸．2甲基丁酸和异戊酸升高，它还涉及血中不同酰基肉碱升高。它主要涉及下列3种分子电子转移黄素蛋白ɑ亚单位(ETFA alpha subunits of electron transfer flavoprotein)，和β亚单位(ETFB beta subunits of electron transfer flavoprotein)及电子转移黄素蛋白脱氢酶缺陷(ETFDH electron transfer flavoprotein dehydrogenase)。临床中3种亚型表现相似，各亚型之间均有轻型和重型的不同。主要取决于病变基因部位的不同。

1991年，人们首次提及过氧化物体异常的戊二酸血症，尿中可检出大量戊二酸，但3羟基戊二酸不高，通过体外成纤维细胞培养，推测过氧化物体中戊二酰辅酶A氧化酶缺陷病变系此病原因，并推测病变发生于过氧化物体而菲线粒体．2002年通过3例不同的戊二酸血症Ⅲ型患者证实赖氨酸系本病的前体产物．通过赖氨酸负荷试验可引起尿戊二酸排出明显升高。2008年在1 233例古老的阿米什人( Amish)人群中发现3例Ⅲ型患儿尿戊二酸明显升高，但尿3羟基戊二酸不高，不需要治疗随访15年仍无明显临床表现。通过SNP定位发现三者在7号染色体有一个4.7 mb基因序列吻合，此区域涵盖25个基因，包括C70RFl0，测序3个患者均在C70RFlo基因存在一个纯合错义突变，虽然患者无明显临床症状，但尿中戊二酸与3羟基戊二酸、戊二酰肉碱及戊二酰甘氨酸尿中摩尔比值升高。

另外，戊二酸血症尚需与引起脑炎、脑积水、急性脑病危象、颅脑外伤等鉴别。五、治疗

戊二酸血症 Ⅰ型如能做到早期诊断和治疗可显著减少急性脑病危像和神经系统肌张力低等并发症^[3]。如诊断晚，可引起患儿致残率及致死率明显升高。

治疗包括饮食治疗、维持期药物治疗、代谢危象时急症治疗、试验性疗法^[7]。

1、饮食治疗

2、维持期药物治疗

维生素B2（核黄素）反应戊二酸血症患者较少见，临床意义尚不肯定。

3、急症期医院治疗（表6和7）

4、试验阶段疗法

仅在GCDH缺乏小鼠及少数患者中开展精氨酸及高精氨酸补充治疗，但目前效果不肯定。

5、 神经系统并发症治疗

包括：运动障碍、硬膜下出血；运动障碍需联合康复、药物、手术治疗。一线用药包括巴氯芬、地西泮。巴氯芬是一种7氨基丁酸的类似物，是中枢作用型肌松药，它妨碍兴奋性神经递质的释放，并在脊髓水平抑制单突触和多突触传递，也可能在脊髓以上水平导致中枢神经系统(CNS)抑制，巴氯芬是缓解由于各种原因造成的严重慢性肌强直状态的常用药物。巴氯芬分次口服，最好进食或喝牛奶的时候或之后服用，成人巴氯芬的初始剂量每日15 mg，根据反应逐渐加量，建议是5 mg，每日3次，连用3天，增加到10 mg，每日3次。服用3天，增加到20 mg，然后逐渐增加到20 mg，每日3次，或增加到得到满意的治疗效果，通常不建议每日超过80～100 mg。

根据《药典》，儿童用法巴氯芬是缓解儿童各种因素导致严重慢性强直症状的常用药物，英国注册药品信息建议最初口服量为每日300 rig/kg，最好每日4次分服大约每隔3天逐渐加量，直到获得所需的治疗作用，维持量为每日750 tig/kg～2 mg/kg，或者根据年龄按以下方案给予每日维持量：

(1)1～2岁：10～20 mg;

(2)2～6岁：20～30 mg;

(3) 6--8岁：30～40 mg;

(4)8梦以上：最大到60 mg，

10～10岁以上可以给予一般成人剂量。

治疗大脑病变所致严重慢性痉挛强直、对口服巴氯芬不耐受或没反应的儿童时，也可以连续鞘内注射输注巴氯芬，4～18岁儿童建议的初始试验剂量是25 rig(更多剂量信息见上文)。12岁以下每日维持量是24 FLg～1.2 mg(每日平均275 p-g)。大龄儿童一般采用成人控制大脑病因的维持量，18岁以下脊髓病因强直儿童不推荐鞘内注射巴氯芬。

地西泮片：小儿常用量：6个月以下不用，6个月以上，一次1～2.5 mg或按体重40～200 vg/kg或按体表面积1. 17～6 mg/m2，每日3～4次，用量根据情况酌量增减。最大剂量不超过10 mg。参照药物说明书。

二线用药苯海索：5岁以上1～2 mg/d．一日3次。

参照《药典》，从小剂量开始也许能限制不良反应一种推荐的给药方法开始每日服用1 mg，在接下来的4～6周增加到每日2 mg．BSNFC2010建议3月～18岁儿童口服给药，每日1～2 mg，分1～2次服用，每3～7天增加l mg/d．最大剂量2 mg/kg。

抗癫痫药物使用时避免丙戊酸使用。

六、典型病例

一例5月22天男童，主诉“烦躁哭闹伴间断抽搐半月余”，起病年龄5个月，兢诊年龄5个月，明确诊断年龄5月余。烦躁哭闹、间断抽搐，抽搐时间4～6 min，头向左后倾斜，双上肢肌张力升高，脑电图检查示异常儿童脑电图、视频脑电图：左右对称性差，未见痫样放电，睡眠周期较差，左右对称性差，异常儿童脑电图。头颅CT扫描双侧侧脑室增宽，大脑皮质发育不良，松果体池增大，头颅B超检查颅内出血Ⅱ级，头颅MRI扫描：双侧大脑半球额页及颞叶皮层萎缩，脑外间隙明显增宽，双侧尾状核、壳核、苍白球、大脑脚脑干背侧核团肿胀，呈对称性略长T1和长T2信号影。两侧侧脑室饱满，第三四脑室无扩张（见图l）。考虑脑内异常改变（考虑戊二酸血症I型）。血筛查戊二酰肉碱C5DC明显升高，尿筛查戊二酸、3羟基戊二酸、戊烯二酸均明显升高。基因检查结果如图2所示。

在受检者GCDH基因发现c．395G>A(编码区第395号核苷酸由G变为A)、c．1024G>A(编码区第1024号核苷酸由G变为A)的复合杂合核苷酸变异，上述变异分别导致第132号氨基酸由Arg变为Gln(p. Arg132Gln)、第342号氨基酸由Glu变为Lys(p. Glu342Lys)，均为错义变异。上述变异均可能导致蛋白质功能受到影响。受检者上述变异分别遗传自父母，其父母均只携带其中一个杂合变异。变异c．1024G>A的致病性尚未见文献报道；变异c．395G>A的致病性已经文献报道，与戊二酸血症 Ⅰ型(glutaric acidaemia I)相关，参考文献：Mutation analysis in glutaric aciduria type IⅠ．PubMed：10699052。上述变异均不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低。GCDH基因是戊二酸血症Ⅰ型(glutaric aciduria type Ⅰ)的致病基因，为常染色体隐性遗传方式(AR)。对于该类遗传方式，复合杂合变异可能导致发病。在受检者GCDH基因所发现的复合杂合变异分别遗传自受检者其父母，父母均为杂合子，符合常染色俸隐性遗传方式。

患儿诊断戊二酸血症I型，治疗主要予特殊奶粉（低赖氨酸、低色氨酸奶粉）及左卡尼汀100 mg/(kg.d)治疗，患几治疗后头颅核磁稍好转，肌张力强直后加用巴氯芬治疗。