混合型肝癌如何治疗？TACE、手术、肝移植、化疗、放疗、靶向六大手段助力5年长生存！
肝细胞-胆管细胞癌(cHCC/CCA)是一种罕见但高度侵袭性的原发性肝癌，其疾病特征兼具肝细胞癌(HCC)和胆管癌(CCA)。患者的总体预后仍然较差，中位总生存期仅为9个月。手术切除是唯一的治疗方法，而肝移植(LT)并没有显示出比手术切除更好的临床疗效。对于不能切除的病例，非手术治疗选择包括经动脉化疗栓塞术(TACE)、放射栓塞术或全身化疗，但目前仍然缺乏可靠的疗效数据。至于系统治疗，较小的系列研究显示了铂类化疗(如吉西他滨/顺铂)优于酪氨酸激酶抑制剂(如索拉非尼)，但没有进行随机对照试验。由于缺乏针对特定疾病的治疗方案，且不存在标准化的治疗方案，cHCC/CCA患者通常采用个体和部分试验性的治疗方法。
今天，我们就带大家看一位混合型肝癌患者，在接受包括局部治疗、全身化疗、肝移植、外科肺转移切除术和靶向治疗在内的多学科逐步治疗方法后，总体生存时间延长至5年以上，且生活质量良好。
患者就诊过程及整体情况
患者基本情况
患者男性，38岁。2014年4月因不明原因体重下降(6个月体重下降4公斤)、体力衰竭、疲劳、肝酶升高转至门诊。患者为正常男性(ECOG评分为0)，轻度肥胖(BMI 28.4 kg/m2)，无相关病史。
辅助检查
CT：发现肝脏各节段多发低密度肝病变，最大肿瘤直径12.9 cm，并有2个可疑肝淋巴结，但未见远处转移迹象。肿瘤在静脉期表现出轻微的外周充血。
PET-CT：证实存在肝脏局限性疾病，肝内多处FDG摄取，但可疑的肝淋巴结未见高代谢征象。
血清学指标：患者肿瘤标志物(甲胎蛋白[AFP]: 1031.0 ng/mL；癌胚抗原:89.1 ng/mL；CA19-9: 4516 U/mL)，非特异性造影剂摄取提示cHCC/CCA。肝脏、肾脏、骨髓功能其他常规实验室标记物均在正常范围。
CT引导下肝脏活检：显示为低分化角蛋白7阳性腺癌，形态上与CCA最一致。虽然不能在肿瘤组织中显示AFP的表达，但血清AFP水平为1000 ng/mL提示cHCC/CCA。
确诊
混合型肝-胆管细胞癌（cHCC/CCA）
抗肿瘤治疗经过
1、三药联合TACE局部治疗
该病例在跨学科肿瘤委员会上被广泛讨论。基于cHCC/CCA对TACE治疗有良好的反应率，并考虑到肿瘤负荷局限于肝脏(PET阴性，增大的肝淋巴结)，决定对该患者进行初始治疗，采用三药(顺铂、丝裂霉素和阿霉素)联合TACE治疗。TACE术后2周，观察到肿瘤标志物的不同反应，血清AFP水平降低而CA19-9水平升高。这意味着疑似混合型肿瘤的HCC部分对TACE治疗有反应，而CCA部分则没有。
2、系统治疗：吉西他滨、顺铂和帕尼单抗三联方案
基于上述情况，决定对患者开始进行系统治疗。虽然吉西他滨和顺铂的联合治疗被认为是标准的治疗，但有希望的数据来自较小的患者组。正在进行的II期临床试验(PICCA研究)评估了表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗KRAS野生型CCA患者的潜在益处。在患者确认KRAS野生型后，决定使用吉西他滨、顺铂和帕尼单抗进行三联治疗。尽管患者在接受抗EGFR治疗后出现丘疹，但局部植物烯二酮(维生素K1)和口服四环素（米诺环素50mg，每天两次）治疗后得到控制和缓解。三联全身治疗最初耐受性良好，AFP和CA19-9血清水平显著降低。
首次诊断5个月后CT扫描进一步证实了TACE联合全身治疗的治疗效果，几乎所有肝脏肿瘤均有部分反应，腹部或胸部无新的肿瘤表现征象。但患者仍未获得手术可切除性，且患者骨髓功能持续恶化，在过去4周的治疗中，出现CTCAE 3级和4级的进行性血小板减少和中性粒细胞减少，促使寻求进一步的治疗方案。
3、肝移植
经过跨学科肿瘤委员会的广泛讨论，2014年10月，该患者接受了肝移植。肝移植后患者恢复迅速，辅助吉西他滨和顺铂治疗3个月，接受他克莫司(2 mg每日1次)和依维莫司(1.25 mg每日2次)双重免疫抑制治疗。随后的随访检查(肿瘤标记物评估、CT和MRI扫描)显示肝移植后16个月未见肿瘤复发迹象。
4、肺部新发病变，GC方案达PR
然而，2016年3月，患者出现了新发的肺部病变，组织学证实为cHCC/CCA的CCA成分转移(K19阳性，AFP阴性）。基于肿瘤对全身化疗的良好初始反应和患者骨髓功能的恢复，我们重新使用吉西他滨和顺铂进行全身治疗，最初出现部分反应(3个月后)，随后所有肺部病灶病情稳定。
5、不良反应恶化，停止化疗，接受手术治疗
但在恢复全身治疗约15个月后(2017年6月)，化疗副反应再次恶化(骨髓刺激后3-4级血小板减少和中性粒细胞减少)，导致临床无法继续该治疗方案。鉴于肺部对化疗反应良好，无腹部或胸部肿瘤表现，且无法继续化疗，患者于2017年6月/ 8月接受“个性化治疗方法”行两期手术转移瘤切除术，恢复良好。
6、基因检测MET融合突变，接受克唑替尼治疗
为了确定可治疗的分子病变，该患者被纳入了德国癌症联合会的MASTER（用于肿瘤根除研究的分子辅助分层）计划，这是一项基因组学引导的对所有组织学中晚期癌症的分层的注册试验。对切除的肺转移瘤的全基因组和RNA测序显示COLGB1-MET融合，FGFR4高表达和CDKN2A低表达。基于克唑替尼的抗肿瘤活性（一种针对ROS、ALK和MET酪氨酸激酶的多实体氨酸激酶抑制剂，在MET融合的小儿胶质母细胞瘤患者中有应用），2018年1月，当患者出现肺转移复发时，开始使用克唑替尼进行全身治疗。尽管缺少关于在接受免疫抑制治疗的肝移植患者中使用克唑替尼的数据，但该药物耐受性良好，没有明显的临床副作用。
患者表现为几乎所有肺转移的部分缓解/稳定(分别在3个月和7个月后)，但我们观察到右下叶的单发病灶在7个月后变大。在继续使用克唑替尼治疗的同时，随后对该患者进行了电视辅助胸腔镜切除术，并对该肺转移进行了第二次NGS检测，以确定是否存在其他靶点突变。
7、第二次NGS检测，FGFR扩增，接受仑伐替尼治疗
除了之前观察到的SMARCA4缺失外，该分析还显示了单个进行性转移中FGFR3基因的高水平扩增。考虑到仑伐替尼是一种针对FGFR家族的多激酶抑制剂，2018年12月，当患者出现新型骨转移(肱骨、胸骨和腰椎椎体5)和脑转移时，改用仑伐替尼进行全身治疗。对脑转移和骨转移进一步行放射治疗。
虽然仑伐替尼治疗3个月时脑转移有部分缓解，肺转移病情稳定，但在2019年2月观察到进展性骨转移(腰椎椎体3,4,5)。免疫组化显示部分坏死角蛋白7阳性的腺癌现在也有AFP阳性。在第三次NGS检测中，观察到一个活化的MET突变(p.t tyr1230cys)，这被描述为克唑替尼治疗后的二次获得性耐药突变，但没有其他潜在的可给药靶点。此外，由于肿瘤快速进展导致的临床进展恶化使得进一步的抗肿瘤治疗无法进行，给予患者积极的症状控制。患者于2019年6月死亡，自诊断为晚期cHCC/CCA后存活62个月。
综上所述，本病例报告提出了一种针对晚期不能切除的cHCC/CCA患者的个别跨学科治疗方法，该患者的长期生存期超过5年，明显优于历史生存期。考虑到cHCC/CCA的低发病率、缺乏特定的治疗选择以及高异质性，建议这些患者应尽可能参加大型注册或分子驱动的篮子试验。大家有肝癌治疗成功经验的可以扫码入群交流，分享经验，造福更多患者！
参考文献：
Prolonged Survival of a Patient with Advanced-Stage Combined Hepatocellular-Cholangiocarcinoma
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