上海中医药大学综述：外泌体在肺癌中的生物学功能和临床应用
肺癌仍然是全球范围内与癌症相关的死亡的主要原因，发病率高。癌症来源的外泌体有助于募集和重新编程与肿瘤微环境相关的成分。来自上海中医药大学于永春课题组的研究人员在Cellular and Molecular Life Sciences（IF=7.014）杂志上发表综述，描述了外泌体如何形成并释放到细胞外空间，总结了参与肺癌微环境重编程的外泌体的最新研究，并关注了外泌体作为潜在生物标志物、药物递送载体和免疫治疗的作用。
图1. 外泌体在肺癌微环境中的作用。
外泌体通过转移生物学活性物质来介导肺癌细胞与其周围微环境之间的交流，涉及肺癌起始进展转移、血管生成、上皮间质转化（EMT）、免疫逃逸和药物抗性。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，2018年大约有180万人因肺癌而死亡，占癌症死亡人数的近五分之一（18.4％）。肺癌分为小细胞肺癌（SCLC，约15％，包含腺癌和鳞状细胞癌）和非小细胞肺癌（NSCLC，约85％）。重要的是，科学家们已在NSCLC的治疗方面已取得了很大进展，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂、贝伐单抗（bevacizumab）以及免疫检查点抑制剂等。但是，只有一小部分患者对这些药物有效。近年来，对外泌体的生物功能和生化性质进行了广泛的研究，可以为肺癌的发生和发展的分子机制提供新的认识，并有助于开发针对肺癌患者的新的诊断和治疗策略。
外泌体是一类内吞起源的细胞外囊泡（EV），直径为30-100 nm，在蔗糖梯度中的密度为1.13-1.19 g/ml。Johnstone等人最早将绵羊网状细胞成熟过程中释放的囊泡定义为外泌体。外泌体是膜结合的磷脂囊泡，包括蛋白质、核酸（mRNA和非编码RNA）和脂质。外泌体由大多数细胞类型，特别是肿瘤细胞分泌。肿瘤来源的外泌体在肿瘤细胞与其微环境之间的交流中起着重要作用，有助于为肿瘤的进展并创造有利的土壤。值得注意的是，外泌体可以从大多数生物体液中分离，例如血清和血浆、唾液、尿液、母乳、精液、羊水、脑脊液、胸膜积液、支气管灌洗液、腹水、滑液和胆汁。此外，外泌体作为一种保护性的囊泡，用于运输小RNA，防止其被RNA酶降解。这些特殊特征使外泌体成为液体活检的理想标本。此外，随着探索外泌体的治疗潜力的逐渐深入，基于外泌体的I和II期临床试验已经在晚期肺癌患者中完成，并具有良好的安全性。另一方面，外泌体已成为可以递送用于肺癌治疗的化学疗法药物和生物制剂的药物递送载体。
在这篇综述中，研究人员讨论了外泌体在肺癌微环境中的作用，例如其参与肺癌的发生、发展、转移、血管生成、上皮-间质转化（EMT）免疫逃逸和药物抗性。此外，研究人员重点关注了外泌体在肺癌中作为诊断和预后生物标志物的潜力，以及外泌体作为药物递送载体和基于外泌体的免疫疗法所面临的挑战和优势。
图2. 外泌体在肺癌治疗中的作用。
A. 肿瘤细胞来源的外泌体（TEXs）和树突细胞来源的外泌体（DEX）可以诱导特定的抗肿瘤免疫。TEX携带新抗原并向树突细胞（DC）输送免疫抑制物质，从而影响免疫细胞的发育、成熟和抗肿瘤活性。B. 基于外泌体的药物载体具有独特的特征，例如免疫原性低、毒性低、生物相容性高、生物屏障和靶标归巢特异性高，这使其为抗癌治疗提供了功能强大且免疫原性低的递送系统。
参考文献：ChenR, Xu X, Qian Z, Zhang C, Niu Y, Wang Z, Sun J, Zhang X, Yu Y. The biological functions and clinical applications of exosomes in lung cancer. Cell Mol Life Sci. 2019 Dec;76(23):4613-4633.
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