PD1增敏方面的最新进展
数月来，花大价钱尝试PD1的患者，人数众多，销售额直线上升，让外国药企喜笑颜开，在中国降了价卖，仍很值！
然而，与其名声远扬相反，狂热渐渐回归理性：有效率太低！在众多实体瘤中，微卫星不稳定的阳性率并不高：子宫内膜癌17%、胃癌9%、小肠癌8%、肠癌6%、其他癌种小于5%
尽管如此，一些PD-L1、MSI和TMB指标不合的晚期肿瘤病人，仍然抱着赌徒心理，试一试。因为PD1能部分解除肿瘤细胞对人体免疫细胞的屏蔽催眠作用，一定程度恢复人体免疫系统对肿瘤细胞的灭杀功能，而这正是肿瘤病的病根之一。
正因为如此，PD1一旦起效，有望长期控制病情数年之久，甚至有幸临床治愈，抗癌者都很渴望。
矛盾的现实，如同昂贵的赌局：澳门赌桌上，万一赌赢了，可以还清所有赌债，还可以发家致富，完成余生原本无法实现的愿望和梦想。
怎么办？PD-L1、ＭＳＩ和ＴＭＢ等指标，不太符合ＰＤ１用药条件，怎么在这个赌局中提高获胜的概率？
PD1的O药
PD1的K药
这话题，又转回PD1的增敏剂的开发，即如何把PD1在癌症患者身上从无效变有效？PD1增敏剂的研发，是医学前沿动态，很有前景的的热门。
全球无数试验，都在进行着。有些已经有结果，有些还在测试中，除了华哥之前总结过的：
1、PD1联合放疗，形成肿瘤抗原，增敏PD1生效。
对原发病灶进行放疗，或者对转移灶进行氩氦刀 射波刀 速锋刀等治疗，产生肿瘤抗原，刺激PD1起效。实践证明，有一成左右的提高率。
2、PD1联合小分子靶向药，形成协同增敏效果。
已证明过的，主要是乐伐替尼，增敏PD1的K药在肾癌、子宫内膜癌、非小肺癌、恶黑中，效果相当明显。阿昔替尼增敏PD1在腺泡肉瘤中，不挑选患者PD-L1指标，ORR可达54.5%。阿帕替尼或乐伐替尼增敏PD1在肝癌中，效果喜人。
乐伐替尼
阿昔替尼
3、PD1联合其它单抗，力图阻断细胞的多条信号通道
伊匹单抗联合PD1在肺癌、肾癌和肠癌中，效果明显，但副作用很大。
PD1联合奥拉单抗，试治软组织肉瘤，美国还在临床试验中，国内晚期骨癌患者，走投无路时，已经私自试用。
4、ＰＤ１针的最强增敏剂，极可能是溶瘤病毒和个性化免疫细胞疗法。
华哥一直深信：免疫疗法的叠加，是未来攻克癌症的最可能的方向。中国针对实体瘤的溶瘤病毒，有H103腺病素，处于一期临床试验中，ADV-TK腺病毒，处于二期临床试验中。海南蚊子病毒M1的一期临床预计明年上半年开始。
溶瘤病毒外，免疫叠加疗法中的Neoantigen能识别自身肿瘤突变抗原的免疫细胞，改良后的白介素２等，与ＰＤ１或序贯或联合，在美国癌症中心，晚期等死的癌症患者，入组后，约有１５%-２５%被直接治愈。
5、ＰＤ１的升级版和兄弟版
2018ASCO上披露，PD1的升级版和PD1兄弟版正在临床测试。
PD1升级版新药 M7824，能同时靶向PD-L1通路和TGF-β通路，在PD-L1阳性非小肺癌中，ORR率40.7%，PD-L1高表达（大于80%）患者中，ORR率高达71.4%。升级版比PD1牛太多！
PD1兄弟版，也是阻断PD1/PD-L1通路，但识别的PD-1表位却在PD1/PD-L1结合部位的另一侧，兄弟版还没人体临床试验，小鼠上，与现有PD1抗体协作，疗效比单药PD1提高2.4倍！
6、ＰＤ１新增敏剂的临床成果
NKTR-214，PD1的O药的东家，施贵宝出资36亿美元收购NKTR-214的1/3权益，赌这个能上调患者肿瘤PD-L1表达的PD1的增敏剂。在肾癌和恶黑中的二期临床试验，正在进行时。
Pixatimod联合O药：控制率80%
Pixatimod是一个新型的免疫调节剂，在上周召开的AACR和NCI的联合年会上，澳大利亚的James Kuo团队，发布了该药物，联合O药，治疗微卫星稳定MSS的实体瘤，小规模临床试验数据。
一共入组了16名患者：7名胰腺癌、5名肠癌、1名子宫腺肉瘤、1名原发灶不明的鳞癌、1名子宫内膜癌、1名肾上腺皮质癌。
所有入组的患者，均为标准治疗失败的难治性患者。接受O药200mg，2周一次，联合Pixatimod25mg，每周一次治疗。
结果：5名肠癌患者中，4名患者疾病控制，包括1名患者肿瘤缩小86%，且疗效维持时间已经超过1年，1名患者肿瘤缩小38%，疗效维持时间已经超过半年，2名患者疾病稳定已经超过16周，总的临床获益率超过80%。其他实体瘤疗效评价数据正在整理分析中。
CEA-TCB联合PD-1：控制率82%
CEA-TCB，是一个双特异性抗体，一头靶向CEA，CEA主要表达在肿瘤细胞表面，另一头靶向CD3，CD3主要表达在T细胞表面。
在患者体内，该药一头连接表达CEA的癌细胞，一头连接表达CD3的免疫T细胞，不用免疫细胞寻找和识别，该药直接把敌对双方拉在一起，激发免疫战斗。
招募的患者，全是其他治疗失败的、MSI阴性、部分甚至对PD-1抑制剂单药无效的肠癌：31名患者接受了大于60mg每天的CEA-TCB单药治疗，有效率是6%，疾病控制率是45%。
单用CEA-TCB有效率稍低，再试联合PD1：36名肠癌患者，CEA-TCB抗体联合PD-L1抗体，有效率12%~18%，疾病控制率从52%到82%不等，CEA-TCB所用的剂量越高，有效率越高。
这些正在试验的增敏剂，正在经受临床检测，走向上市的途中！