抗癌前沿动态速递20190921
01 PD1的K药联合乐伐替尼，获批治疗特定子宫内膜癌患者
9月17日，默沙东和卫材联合宣布，美国FDA批准默沙东的重磅PD-1抑制剂Keytruda，与口服酪氨酸激酶抑制剂Lenvima联用，治疗特定晚期子宫内膜癌患者。
这些患者不属于微卫星不稳定性高dMMR，或错配修复缺陷MSI-H类型。换句话说，PD1的K药联合乐伐替尼，治疗子宫内膜癌，无需检测MSI或MMR。
02 前列腺癌新药！强生Erleada获FDA批准治疗mCSPC
强生旗下杨森制药公司近日宣布，美国FDA已批准前列腺癌药物Erleada（商品名：安森珂®，通用名：apalutamide，阿帕他胺）一个新的适应症，用于治疗转移性去势敏感性前列腺癌患者。
03 罗氏的肺癌明星药，EGFR抑制剂，厄洛替尼，国内获批仿制
9月18日，上海创诺提交的盐酸厄洛替尼片 国内上市申请（CYHS1790011），获得国家药监局NMPA批准，成为该品种国内首仿厂家。
中国是肺癌大国，而有EGFR基因突变的肺癌，又占据了全部肺癌中的较大比例，厄洛替尼是EGFR阳性肺癌的第一代靶向药，有着巨大的需求。
原研药价格一直较高，2016年5月，厄洛替尼是国家尝试药品价格谈判的5个品种之一，未能谈成，没有和替诺福韦、吉非替尼、埃克替尼一起，首批完成谈判并纳入医保。
2017年医保目录调整中，罗氏抓住机会在当年7月谈判成功，厄洛替尼成功进入国家医保，150mg/片和100mg/片这两个规格的医保支付标准，分别是195元和142.97元，降幅55%左右。
厄洛替尼是第一代EGFR抑制剂，最早在2004年就获得FDA批准，用于治疗至少一次化疗失败后的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。2006年该药在中国获批上市，商品名特罗凯。
为进一步降低价格，在专利到期时，上海创诺首仿获批，还有豪森、信立泰、南京优科和苏州特瑞4家，也在申请仿制，国家药监正在审评中。
04 抗衰老药物首次在人体试验中，成功清除衰老细胞
细胞衰老后，复制能力有限，衰而不死，在多种组织中积累，在抵抗自身的细胞凋亡进程的同时，具有代谢活性，可促炎，破坏周围组织，对健康组织有害。
如何特异性地诱导衰老细胞凋亡，这类药物是抗衰老药物。动物实验研究结果显示，减少衰老细胞负担，可以延长健康状况，并减轻与年龄有关的疾病。
近日，梅奥诊所Mayo Clinic的科研人员，第一次在人体试验中，发现抗衰老药物能够成功清除衰老细胞，迈出从动物试验到人体试验这一步。这一结果发表在近期的EBioMedicine期刊上。
衰老细胞抵抗细胞凋亡途径（SCAPs）的网络，而靶向这些SCAP节点的抗衰老药物，能禁止衰老细胞利用这些SCAP网络的能力，从而促进衰老细胞走向凋亡。
达沙替尼（D）靶向酪氨酸激酶，而黄酮类化合物Quercetin（Q）则靶向Bcl-2以及HIF-1α，PI3K和p21。Bcl-2蛋白具有抵抗细胞凋亡的作用。通过抑制Bcl-2，能让癌细胞启动凋亡程序自我毁灭。
D药和Q药，分别能在人脂肪细胞祖细胞和人上皮组织内展示了抗衰老的活性。D+Q的组合有潜力靶向多个SCAP节点，促进多组织内衰老细胞的清除。
研究者发现，D+Q的3天单一疗程，在11天后，显著降低了脂肪组织和皮肤组织内衰老细胞的负担，同时减少了脂肪组织巨噬细胞的积累，增强了脂肪细胞祖细胞的复制潜能，并减少了关键的循环SASP因子，包括IL-1α，IL-6和MMPs-9和-12。
这项小规模临床试验，是转化疗法的重要一步，基于实验室小鼠研究的令人信服的证据，证明衰老细胞数量可以在人体的两种组织中减少是一个重要的进步。
05 转移性胃癌又添新药 施维雅/大鹏制药的Lonsurf获欧盟批准
法国药企，施维雅Servier，与合作伙伴大鹏制药Taiho Pharmaceutical，2019年9月中，联合宣布，欧盟委员会EC已批准：Lonsurf （trifluridine/tipiracil） 用于既往已接受至少2种系统治疗方案控制晚期疾病的转移性胃癌（mGC），包括转移性胃食管交界腺癌（mGEJC）成人患者的治疗。
胃癌，在胃黏膜内形成恶性细胞的疾病，是全世界第五大最常见的癌症，也是仅次于肺癌和肝癌的第三常见死亡原因，每年估计有723000人因胃癌死亡。在过去20年中，有转移的胃癌患者比例已经上升至40%以上。
晚期胃癌的标准化疗方案包括：氟嘧啶、铂衍生物和紫杉烷类或伊立替康。在化疗中加入trastuzumab是HER2-neu阳性晚期胃癌患者的治疗标准。然而，在一线和二线治疗失败后，标准三线疗法是很有限的。
Lonsurf（又称TAS-102）是一种新型抗代谢复方药物，由抗肿瘤核苷类似物FTD（三氟胸苷，trifluridine）和胸苷磷酸化酶抑制剂TPI（tipiracil）组成。其中，FTD可在DNA复制过程中取代胸腺嘧啶直接掺入DNA双链，导致DNA功能障碍，干扰癌细胞DNA的合成；TPI则能够抑制与FTD分解相关的胸腺磷酸化酶，减少FTD的降解，维持FTD的血药浓度。
Lonsurf的获批，基于一项全球性III期临床研究数据TAS-102 Gastric Study。这是一项随机、双盲研究，在对标准疗法难治的转移性胃癌患者中开展，评估了Lonsurf联合最佳支持疗法（BSC）方案，相对于安慰剂联合BSC方案的疗效和安全性。
研究纳入了先前已经接受过至少2线化疗 并经历过放疗的不可切除 转移性胃癌患者。
Lonsurf组每28天一个周期，其中1-5天，8-12天每天口服两次Lonsurf，单次剂量为35mg/m2，对照组为安慰剂。
研究结果：Lonsurf VS 安慰剂
中位总生存期OS：5.7个月vs 2.1个月；
中位无进展生存期PFS：2.0个月 vs 1.8个月；
客观缓解率ORR：4% vs 2%；
疾病控制率DCR：44% vs 14%；
恶化至ECOG评分2分及以上的中位时间：4.3个月 vs 2.3个月。
3级以上不良反应的发生率：43% vs 42%，无差异。
基于这项研究，2019年版美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌临床实践指南，将Lonsurf列为转移性胃癌后线治疗的标准方案。
其实，除了胃癌，美国FDA早在2015年9月22日，基于一项Ⅲ期临床试验，批准Lonsurf用于治疗经氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础化疗后的、RAS野生型的、转移性结直肠癌患者。
这项试验入组了800名一线、二线标准治疗失败的难治性晚期肠癌患者，按照2：1分组，一组534名患者接受Lonsurf治疗，一组266名患者接受安慰剂治疗。
结果显示：Lonsurf组的疾病控制率明显更高（44% vs 16%）、生存期更长（7.1个月 vs 5.3个月），患者死亡风险下降32%。
副作用方面，Lonsurf组的副作用主要是骨髓抑制（中性粒细胞减少发生率38%）、乏力、恶心、肝酶升高。
截止2019年7月，Lonsurf已获全球68个国家批准，用于晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者治疗，具体为：之前已接受或不适合现有疗法（包括氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗，抗VEGF制剂，抗EGFR制剂）的mCRC成人患者。
2019年2月，Lonsurf在美国批准新适应症，用于转移性胃癌（mGC）/转移性胃食管交界腺癌（mGEJC）成人患者的治疗。此次欧盟再度批准。
Lonsurf由大鹏制药发现和开发。2015年6月，施维雅与大鹏制药签订独家许可协议，在欧洲和美国、加拿大、墨西哥和亚洲以外的其他国家共同开发和商业化Lonsurf。
06 KRAS抑制剂靶向药耐药后怎么办？这项研究找到了解决办法
KRAS靶点，以前一直被认为是不可成药靶点，随着KRAS-G12C突变体抑制剂的出世，掀起一片研发热潮。但KRAS抑制剂毕竟只是一种靶向药，迟早耐药，耐药后，本已缩小的肿瘤，又进展反弹，重新恶化。怎么办？
安进最新的临床试验结果，表明接受KRAS-G12C抑制剂AMG510治疗的有些患者在缓解后疾病继续出现进展。
通过shRNA筛选方法筛选了16,019个基因后，Francis Crick研究所和英国癌症研究所ICR的研究人员发现，在研KRAS-G12C抑制剂ARS-1620，和在研胰岛素生长因子-1受体 IGF1R抑制剂linsitinib，与mTOR抑制剂，构成的3联组合疗法，能显著缩小肺腺癌的肿瘤大小，而且疗效更加持久。
这一试验结果于近期发表在Science Translational Medicine期刊上。
RAS家族蛋白主要分为三大类：KRAS、HRAS、NRAS，其中的KRAS基因突变比例超过80%，它是最常见的致癌基因之一。RAS蛋白调控包括MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK），以及PI3K/AKT/mTOR等多个下游通路，这些通路控制了包括增殖、分化、存活和血管生成在内的几个关键细胞活动。
KRAS突变发生在超过90%的胰腺癌，40%的直结肠癌，以及16%的肺腺癌病例中。
IGF1R是一种具有具有酪氨酸激酶活性的膜蛋白受体，通常在肺癌中过度表达。它在MARK和PI3K信号通路的上游，是恶性转化的关键因子，同时也是EGFR抑制剂获得性耐药性的主要原因之一。
单独使用KRAS-G12C抑制剂ARS-1620，肿瘤细胞在几周开始产生抗药性，重新长大。同时阻断3条信号通路IGF1R，MAPK和PI3K/AKT/mTOR时，携带KRAS突变的癌细胞不能存活。
KRAS-G12C抑制剂ARS-1620，IGF1R抑制剂linsitinib，与mTOR抑制剂，构成的3联组合疗法，能显著缩小小鼠和人类肿瘤的尺寸，并且疗效显著更加持久。
KRAS突变的肿瘤，往往具有更强的侵袭性。三种抑制剂联用，对携带KRAS-G12C突变的肺癌疗效显著。
这是一种新方法，用来提高靶向突变KRAS蛋白的疗效。KRAS的单一靶向药耐药失效后，三靶联合，就是解决耐药问题的办法。