非结核分枝杆菌病治疗

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编译：杨元利  西安市胸科医院方木通  深圳市第三人民医院ATS/ERS/ESCMID/IDSA临床实践指南：执行摘要迄今为止，发现非结核分枝杆菌190种和亚种，其中一些能在所有年龄段的人群中发病，侵犯肺和肺外器官。本指南侧重于成人肺部疾病（无囊性纤维化或人类免疫缺陷病毒感染），一般由生长缓慢的鸟分支杆菌复合体（MAC）、堪萨斯分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌和快速生长的脓肿分枝杆菌引起。美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、欧洲临床微生物与感染性疾病学会（ESCMID）、美国感染病学会（IDSA）共同发布非结核分枝杆菌治疗指南。该指南围绕22个临床方面的问题进行系统评价，并使用等级方法对建议进行制定、撰写和评级，指南提供了31个关于NTM肺部疾病治疗的循证建议。NTM诊断标准2007年指南包括诊断NTM肺病的临床、放射学和微生物学标准，目前的指南还建议使用该标准诊断NTM肺病(表2)。从符合表2中的临床和放射学标准的个体的痰中分离出NTM的意义必须根据培养结果数量和分离出的特定种类来解释。NTM可以因环境污染而从呼吸道中分离出来，部分患者分泌物中分离出NTM，临床表现中却没有进行性疾病的证据，所以诊断时建议痰培养阳性>1次，在≥2次痰培养中应分离出相同的非结核分枝杆菌菌种(或脓肿分枝杆菌亚种)。在痰培养1次阳性的患者中不太可能出现有临床意义的MAC肺病，但在≥2培养阳性的患者中可能高达98%。NTM的致病性有很大的不同，从很少在人群中致病的戈登分枝杆菌到堪萨斯分枝杆菌。对于低致病性的物种，如戈尔多分枝杆菌，需要在几个月内多次培养呈阳性，并提供强有力的临床和放射学证据，以确定它是否导致疾病，而在适当的情况下对堪萨斯分枝杆菌进行1次阳性培养可能是启动治疗的足够证据。不同地理区域的NTM物种的致病性可能不同。重要的是，仅仅因为患者符合NTM肺部疾病的诊断标准并不一定意味着需要抗菌素治疗。在开始治疗之前，应该仔细评估生物的路径原生性、治疗的风险和益处、患者接受治疗的意愿和能力以及治疗的目标。在某些情况下，“警惕等待”（跟踪观察）可能是首选的治疗方式。NTM肺病的治疗问题1： NTM肺病的患者是接受抗菌治疗，还是应该跟踪观察病情进展（“警惕等待”）？推荐：对于符合NTM肺病诊断标准的患者(表2)，推荐开始治疗而不是等待观察，尤其是在痰涂片抗酸染色阳性和/或空洞性肺病的情况下(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。问题2：NTM肺部的治疗是经验性的还是基于体外药敏试验结果？推荐：1.在MAC肺病患者中，推荐基于药物敏感性使用大环内酯类和阿米卡星治疗优于经验性治疗(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。2.对于患有堪萨斯分枝杆菌肺病的患者，推荐基于敏感性的利福平治疗优于经验性治疗(有条件的推荐，预计效果的确定性非常低)。3.在患有蟾蜍分枝杆菌肺病的患者中，认为没有足够的证据来建议或反对以敏感性为基础的治疗。4.对于患有脓肿分枝杆菌肺病的患者，推荐基于药物敏感性使用大环内酯类和阿米卡星治疗优于经验性治疗(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。对于应用大环内酯类药物，需要培养14天和/或erm(41)基因测序，以评估诱导型大环内酯类潜在耐药性。鸟分枝杆菌复合群（MAC）问题3：大环内酯类敏感的MAC肺病患者应该使用3种包括或不包括大环内酯类的方案治疗？推荐：对于大环内酯类敏感的MAC肺病患者，推荐包含大环内酯类的3种药物方案，而不是不含大环内酯类的3种药物方案(强烈推荐，预计效果的确定性很低)。问题4：在新诊断为大环内酯敏感的患者中，对于MAC肺部疾病，应该使用以阿奇霉素为基础的方案还是以克拉霉素为基础的方案？推荐：对于大环内酯类敏感的MAC肺病患者，推荐使用阿奇霉素为主的治疗方案，而不是克拉霉素为主的治疗方案(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。问题5：患有MAC肺病的患者是否应该接受注射用阿米卡星或链霉素方案，还是不注射阿米卡星或链霉素方案？推荐：对于空洞型或晚期/严重支气管扩张型或大环内酯类耐药的MAC肺病患者，推荐在最初的治疗方案中包括注射阿米卡星或链霉素(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。问题6：大环内酯类药物敏感的MAC肺病患者，治疗应该使用吸入阿米卡星的方案还是不吸入阿米卡星的方案？推荐：1.对于新诊断的MAC肺病患者，推荐在初始治疗方案中既不使用阿米卡星(注射用配方)也不使用阿米卡星脂质体吸入混悬剂(有条件推荐，预计效果的确定性很低)。2.对于在指南治疗至少6个月后治疗失败的MAC肺病患者，推荐在治疗方案中加入阿米卡星脂质体吸入混悬液，而不是标准的口服方案(强烈推荐，预计效果的确定性很低)。问题7：对于大环内酯类敏感的MAC肺病患者，应该使用含大环内酯类药物的3种药物还是2种药物进行治疗？推荐：对于大环内酯类易感的MAC肺病患者，推荐至少3种药物(包括大环内酯类和乙胺丁醇)的治疗方案，而不是只用2种药物(1种大环内酯类和乙胺丁醇)(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。问题8：大环内酯类敏感MAC肺病患者，应该使用每日还是每周3次的大环内酯类药物进行治疗？推荐：1.对于非空洞性结节/支气管扩张型大环内酯类敏感MAC肺病患者，推荐每周3次大环内酯类药物方案，而不是每日大环内酯类药物方案(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。2.对于空洞型或严重/晚期非典型支气管扩张性大环内酯敏感的MAC肺病患者，推荐每日使用大环内酯类药物，而不是每周3次大环内酯类药物(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。问题9：在大环内酯类敏感的MAC肺病患者中，患者应该在培养阴性后接受<12个月的治疗，还是在培养阴性后接受≥治疗12个月？推荐：推荐大环内酯类敏感MAC肺病患者在培养转阴后至少接受12个月的治疗(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。堪萨斯分枝杆菌问题10: 利福霉素敏感的堪萨斯分枝杆菌肺病是使用含异烟肼的方案还是含大环内酯类的方案？推荐：对于对利福平敏感的堪萨斯分枝杆菌肺病患者，推荐使用利福平、乙胺丁醇和异烟肼或大环内酯类药物(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。问题11：利福平敏感的堪萨斯分枝杆菌肺病，治疗方案应该包括注射用阿米卡星还是链霉素？推荐：阿米卡星和链霉素都不能常规用于治疗堪萨斯分枝杆菌肺病(强烈推荐，预计效果的确定性很低)。问题12：在对利福平敏感的堪萨斯分枝杆菌肺病患者是否使用含氟喹诺酮的治疗方案？推荐：1.利福平敏感的堪萨斯分枝杆菌肺病患者，推荐使用利福平、乙胺丁醇、异烟肼或大环内酯类药物替代氟喹诺酮(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。2. 对利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌或对一线抗生素不耐受的患者，推荐将氟喹诺酮(如莫西沙星)作为二线方案的一部分(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。问题13：对利福平敏感的堪萨斯分枝杆菌肺病的患者，使用每周3次还是每天治疗方案？推荐：1.在非空洞性结节/支气管扩张症患者中，用利福平、乙醇胺丁醇和大环内酯类药物方案，推荐每天或每周治疗3次(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。2.在患有空洞性堪萨斯分枝杆菌肺病的患者中，使用利福平、乙胺丁醇和大环内酯类药物治疗，推荐每日治疗，而不是每周治疗3次(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。3.在所有患有堪萨斯分枝杆菌肺病的患者中，对于异烟肼、乙胺丁醇和利福平方案，推荐每天治疗，而不是每周3次(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。问题14: 对于对利福平敏感的堪萨斯分枝杆菌肺部疾病的患者，是否应继续治疗<12个月或≥12个月？推荐：推荐对利福平敏感的堪萨斯分枝杆菌肺部疾病患者至少治疗12个月(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。蟾蜍分枝杆菌问题15: 对于蟾蜍分枝杆菌肺部疾病的患者，使用含氟喹诺酮的治疗方案还是不使用含氟喹诺酮的治疗方案？推荐：对于蟾蜍分枝杆菌肺病的患者，推荐使用包括莫西沙星或大环内酯类在内的多种药物治疗方案(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。问题16：对于蟾蜍分枝杆菌肺部疾病的患者，应该使用2、3或4种药物方案进行治疗吗？推荐：对于患有蟾蜍分枝杆菌肺部疾病的患者，推荐每天至少包括3种药物：利福平、乙胺丁醇和大环内酯类和/或氟喹诺酮(如莫西沙星)(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。问题17：在蟾蜍分枝杆菌肺病的患者中，肠外注射阿米卡星或链霉素是否包括在治疗方案中？推荐：空洞性或晚期/严重支气管扩张症的蟾蜍分枝杆菌肺病患者，推荐在治疗方案中加用阿米卡星，并咨询专家(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。问题18：在患有蟾蜍分枝杆菌肺部疾病的患者中，培养转阴后继续治疗<12个月或≥12个月？推荐：对于患有蟾蜍分枝杆菌肺病的患者，推荐在培养转阴后继续治疗至少12个月(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。脓肿分枝杆菌问题19: 在脓肿分枝杆菌肺病患者中，应该使用基于大环内酯类的方案还是不使用大环内酯类的方案进行治疗？推荐：1.无大环内酯类诱导或突变耐药性的菌株引起的脓肿分枝杆菌肺病住院患者，推荐含大环内酯类多药治疗方案(推荐强烈，预计效果的确定性很低)。2.有大环内酯类诱导或突变耐药性的菌株，尽管在多药方案中大环内酯类药物不被算作活性药物，如果该药用于其免疫调节特性，推荐使用大环内酯类药物(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。问题20：在患有脓肿分枝杆菌肺病的患者中，多药方案中应该包括多少种抗生素？推荐：在脓肿分枝杆菌肺病患者中，推荐在治疗初期(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)至少包括3种敏感性药物(体外敏感性检测指导)的多药方案。问题21：在患有脓肿分枝杆菌肺病的患者中，应治疗应采用较短疗程还是较长疗程？推荐：对于脓肿分枝杆菌肺病患者，推荐不管使用更短或更长的治疗方案，须咨询专家(有条件的推荐，预计效果的确定性很低)。问题22：NTM肺病是手术加内科治疗还是单纯内科治疗？推荐：在某些NTM肺病，推荐经专家会诊后可将手术切除作为内科治疗的辅助手段(有条件的建议，预计效果的确定性很低)。表2非结核分枝杆菌肺病的临床及微生物学诊断标准a临床表现：肺部表现或全身性表现。影像学：胸片表现为结节或空洞性病变，高分辨CT（HRCT）表现为支气管扩张伴多发小结节影。并且：必要的排除诊断。微生物学b：1、至少2 份独立的痰标本培养阳性，如果仍然不能明确诊断，需要再次做痰抗酸杆菌涂片及痰培养。或者2、1 份支气管肺泡灌洗液或支气管冲洗液标本培养出NTM。或者3、经支气管或其他肺穿刺病理组织符合分枝杆菌组织学特点（肉芽肿性炎改变或抗酸染色阳性），且组织培养出相关的NTM；或者病理组织符合分枝杆菌组织学特点（肉芽肿性炎改变或抗酸染色阳性）且至少1 份痰/支气管冲洗液培养出相应的NTM 菌种。来自ATS/IDSA 正式声明。缩写：AFB, acid-fast bacilli; NTM, Nontuberculous mycobacteria。a：当NTM 属于非常见菌种或提示为环境污染造成时，需要咨询专家意见。若患者可疑为非结核分枝杆菌肺病但不符合以上诊断标准时则需要密切随访直到确定或排除诊断为止。确诊非结核分枝杆菌肺病不代表必须接收治疗，治疗与否取决于患者的具体情况如治疗的获益及风险等。b：2 次痰培养阳性必须为同一种菌种（脓肿分枝杆菌则需要为相同的亚种）才符合诊断标准。表4：鸟胞内分枝杆菌肺病、堪萨斯分枝杆菌肺病、蟾分枝杆菌肺病推荐治疗方案：NTM菌种药物种类首选药物方案a给药频次鸟胞内分枝杆菌结节支扩型3阿奇霉素（克拉霉素）每周3次利福平（利福布汀）乙胺丁醇空洞型≥3阿奇霉素（克拉霉素）每日1次（氨基糖甙类可以每周3次）利福平（利福布汀）乙胺丁醇阿米卡星（链霉素）b难治型c≥4阿奇霉素（克拉霉素）每日1次（氨基糖甙类可以每周3次）利福平（利福布汀）乙胺丁醇阿米卡星脂质体吸入混悬液ALIS或阿米卡星注射剂（链霉素）b堪萨斯分枝杆菌3阿奇霉素（克拉霉素）每日1次利福平（利福布汀）乙胺丁醇3阿奇霉素（克拉霉素）每周3次利福平（利福布汀）乙胺丁醇3异烟肼每日1次利福平（利福布汀）乙胺丁醇蟾分枝杆菌≥3阿奇霉素（克拉霉素）和/或莫西沙星每日1次（氨基糖甙类可以每周3次）利福平（利福布汀）乙胺丁醇阿米卡星ba推荐给药剂量见表3，患者对一线药物无法耐受或细菌对一线药物耐药时备选药物包括：氯法齐明、莫西沙星、利奈唑胺等，部分专家会选用贝达喹啉、泰地唑胺。b在空洞型、严重结节支扩型或大环内酯类药物耐药是考虑使用。阿米卡星或链霉素可以每周给药3次。c难治性NTM肺病的定义：按照指南推荐的方案治疗6个月痰培养仍然阳性。研究表明阿米卡星脂质体吸入混悬液（ALIS）加入指南推荐的标准方案中能提高难治性鸟胞内分枝杆菌肺病痰菌阴转率。表5：根据大环内酯类药物敏感性（突变性耐药/诱导性耐药）制定的脓肿分枝杆菌肺病药物治疗方案NTM菌种药物种类首选药物方案a给药频次鸟胞内分枝杆菌结节支扩型3阿奇霉素（克拉霉素）每周3次利福平（利福布汀）乙胺丁醇空洞型≥3阿奇霉素（克拉霉素）每日1次（氨基糖甙类可以每周3次）利福平（利福布汀）乙胺丁醇阿米卡星（链霉素）b难治型c≥4阿奇霉素（克拉霉素）每日1次（氨基糖甙类可以每周3次）利福平（利福布汀）乙胺丁醇阿米卡星脂质体吸入混悬液ALIS或阿米卡星注射剂（链霉素）b堪萨斯分枝杆菌3阿奇霉素（克拉霉素）每日1次利福平（利福布汀）乙胺丁醇3阿奇霉素（克拉霉素）每周3次利福平（利福布汀）乙胺丁醇3异烟肼每日1次利福平（利福布汀）乙胺丁醇蟾分枝杆菌≥3阿奇霉素（克拉霉素）和/或莫西沙星每日1次（氨基糖甙类可以每周3次）利福平（利福布汀）乙胺丁醇阿米卡星ba推荐给药剂量见表3，患者对一线药物无法耐受或细菌对一线药物耐药时备选药物包括：氯法齐明、莫西沙星、利奈唑胺等，部分专家会选用贝达喹啉、泰地唑胺。b在空洞型、严重结节支扩型或大环内酯类药物耐药是考虑使用。阿米卡星或链霉素可以每周给药3次。c难治性NTM肺病的定义：按照指南推荐的方案治疗6个月痰培养仍然阳性。研究表明阿米卡星脂质体吸入混悬液（ALIS）加入指南推荐的标准方案中能提高难治性鸟胞内分枝杆菌肺病痰菌阴转率。责任编辑：张文利