波奇替尼

NSCLC的EGFR突变有几十种亚型，大部分患者属于L858R、19号外显子插入突变（ins），是对靶向药敏感的幸运儿，而大约10%的EGFR患者携带有20ins，对易瑞沙、特罗凯、9291等靶向药不敏感，有效率只有3%-8%，大部分患者只能考虑化疗或免疫治疗。

在近日2018WCLC大会上，新型抗癌药——波奇替尼（poziotinib）专治20ins突变，引起了业内的轰动。为EGFR和HER2的20ins突变患者带来了希望。下面小编跟大家分享2018年WCLC上对这个新药的临床疗效报道。

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背景介绍

流行病调查显示，EGFR及HER2的20ins突变在NSCLC及其他癌种都能发生，又以NSCLC患者多见。而中国NSCLC患者的EGFR20ins突变发生率达到6.3%（美国的近两倍），因此该靶点突变的治疗在国内显得更为关键。另外HER2的20ins突变在美国发生率有0.6%，而中国发生率未有报道。

由于该靶点突变的国内患者比例不低，故针对EGFR或HER2ins20突变的TKI研究结果也受到总人关注。但常用的TKIs治疗效果并不乐观，EGFR-TKIs对该突变的总体ORR为3%（无763ins突变）及8%（有763ins突变），HER2-TKIs的总体ORR为11.9%。且统计显示，EGFR20ins突变的PFS比经典EGFR突变缩短了12个月（2m vs 14m）！因此对ins20靶点的抗癌药需求非常迫切。波奇替尼的应运而生变得尤为重要！

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临床前实验

初步探讨发现，20ins由于其α-C-螺旋的结构导致它的结合位点向内移位，故TKIs难以与其结合发挥作用，而波奇替尼的特殊分子结构可以通过克服20ins上受阻的结合位点，发挥作用。

基于以上理论，细胞实验发现了波奇替尼与其他TKIs相比，其对EGFR及HER2的20ins变异细胞的杀伤所需的药物浓度，标准IC50浓度最低，表现出强势的抑癌效应。

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临床II期研究

在前期研究发现其对20ins突变的抑制效果后，波奇替尼II期开放性试验在美国安德森癌症中心（MDACC）进行。试验队列分为两组（EGFR-20ins+及HER2-20ins+），纳入NSCLC患者（排除T790M+）的治疗线数≥1，包括无症状及稳定的脑转移患者，以便观察波奇替尼对转移的疗效。主要研究终点为ORR，次要终点为PFS、OS、DCR（疾病控制率）、安全性。

试验结果示：

（1）波奇替尼在EGFR20ins+的NSCLC患者ORR达55%，一线后治疗的疗效惊人。

NSCLC患者PFS中位数达到5.5m。DOR结果也比较客观，如下图。

（2）波奇替尼在HER2-20ins+的NSCLC患者ORR也达到50%。

HER2患者PFS达5.1m。

（3）安全性上：

三级及以上的治疗相关不良事件发生占56%，5级占1.5%，因不良事件而停药占3%。

3级以上不良事件包括腹泻、空腔黏膜炎、大便失禁、皮疹、恶心、呕吐、体重减轻、疲劳和低血钾。

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总结

综上，波奇替尼对于发生转移及治疗过的EGFR-20ins+患者具有很好的抗肿瘤活性能力，这类人群目前为止尚无其他被证实有效的药物。这种结果与目前经批准的TKIs及2线免疫治疗相比具有很大的优势（波奇替尼ORR：55% ； TKIs ORR：＜8%； PD1及PDL1单抗二线治疗：＜19% ）。中位数PFS达到5.5m且6例患者治疗时间＞1年也说明了其持久的疗效。其疗效也同样反映在HER2-20ins+的NSCLC患者中（OS达50%，PFS达5.1m）。治疗相关的不良反应尚可，但需要60%的剂量减少，因不耐受而停药的发生率较低（3%）。

在如此优异的临床结果鼓舞下，一项全国性、多中心的研究已开始招募EGFR及HER2 20ins突变NSCLC患者。期待进一步的临床研究结果能证实波奇替尼的抗癌性，为NSCLC的靶向治疗提供一股劲力。