重磅！K药一线获批！晚期头颈鳞癌治疗进入免疫时代！
头颈鳞状细胞癌（HNSCC）是常见的恶性肿瘤之一，近年来，随着手术和放疗技术发展，化疗和EGFR靶向单抗治疗被纳入局部晚期HNSCC治疗，但仍有超过一半的患者最终发生了复发或远处转移，而免疫治疗的出现无疑为抗癌治疗提供了强有力的支撑。目前，K药（帕博丽珠单抗）和O药（纳武单抗）已经获批用于HNSCC的二线治疗。近期的ASCO大会上也公布了K药单药及联合化疗一线的研究结果，近日（美国时间6月11日）就传来好消息，FDA批准K药单药用于PD-L1 CPS≥1(Combined Positive Score)以及K药联合铂+氟尿嘧啶（FU）用于转移或不可切除、复发的头颈鳞癌（HNSCC）一线治疗，这也是首个PD-1通路抑制剂获批用于晚期头颈鳞癌的一线治疗。
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K药获批用于一线治疗晚期头颈鳞癌（HNSCC）
此次获批基于2019ASCO大会报道的KEYNOTE-048试验结果：PD-L1 CPS≥20、CPS≥1的头颈鳞癌患者一线使用免疫治疗，可以显著延长生存时间。
KEYNOTE-048是一项随机、开放标签的三期研究，比较帕博利珠单抗（P）或帕博利珠单抗联合化疗(C)（卡铂/顺铂+5-FU）与EXTREME治疗(E)方案（一线标准治疗）作为复发/转移性头颈部鳞癌（R/M HNSCC）一线治疗的疗效。
研究共入组882例初治的R/M HNSCC患者，1：1：1随机分配到帕博利珠单抗单药组（P组，301例，帕博利珠单抗 200mg Q3W，共35周期），帕博利珠单抗联合化疗组（P+C组，281例，帕博利珠单抗 200mg Q3W，35周期 + 6周期化疗(顺铂100 mg/m2或卡铂AUC 5 Q3W+5-Fu 1000 mg/m2/d，4d Q3W)），或者EXTREME组（E组，300例，西妥昔单抗250mg/㎡Q1W + 6个周期化疗）。
研究发现
(1) P+C组VS E组
与治疗方案E相比，P+C治疗方案在所有人群中OS有改善：P+C组中位OS为13.0个月，而E组为10.7个月；中位PFS方面两者相差不大，ORR方面两组相同，但P+C组CR率稍高。
而在PD-L1 CPS≥20及CPS≥1的患者人群中，P+C治疗方案比E方案在中位OS、ORR均更好。
（2）P组VS E组
与E组相比，在PD-L1 CPS≥20的人群中，P组的中位OS优于E组（14.9 ： 10.7个月）；在 CPS≥1的患者人群中，P组的中位OS也更优（12.3 ： 10.3个月），在总人群中，P组的OS不劣于E组；在PD-L1 CPS ≥20和CPS≥1的患者P组和E组PFS无显著差异（mPFS 3.4 ： 5.0个月；mPFS 3.2 v： 5.0个月）。
（3）安全性分析
总体人群中，P组和E组治疗相关的不良事件（AEs）对比显示，帕博利珠单抗的耐受性更好。任意级别TRAEs发生率，两组分别为58.3% vs 96.9%；3-5级TRAEs发生率分别为16.7% vs 69.0%；P+C组与E组安全性相似，任意级别TRAEs发生率，两组分别为95.3% vs 96.9%；3-5级TRAEs发生率分别为71.0% vs 69.0%。
（4）总结
相较于标准疗法，帕博利珠单抗单药一线治疗复发/转移性头颈部鳞癌患者在PD-L1 CPS ≥20 和≥1的人群中PFS均有一定的延长，而帕博丽珠单抗联合化疗在总人群中也观察到了生存获益。这些结果为帕博利珠单抗单药和帕博利珠单抗联合作为治疗复发/转移头颈部鳞癌的一线标准治疗方案提供了数据支持。
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回顾K药、O药二线获批
2016年美国FDA批准了纳武单抗和帕博利珠单抗挽救治疗复发转移性头颈鳞癌的适应症，在2019年CSCO指南里，基于Checkmate-141和KEYNOTE-040研究，二线/挽救治疗将纳武单抗、帕博丽珠单抗写进了指南（1A类证据）。
在CheckMate-141研究中，二线患者2：1随机进入纳武单抗或者标准治疗组，主要评估两组的OS。纳武单抗组OS显著优于标准治疗（7.5月 vs 5.1月），6个月无进展生存率和缓解率优于标准治疗（6个月无进展生存率：19.7% vs 9.9%，缓解率：13.3% vs 5.8%）。纳武单抗改善患者生存质量，在第9和15周从基线的平均变化看，纳武单抗改善患者疲劳、呼吸困难和食欲不振。
KEYNOTE-040研究针对在接受含铂化疗时或之后疾病进展（二线）的R/M头颈鳞癌患者，将免疫治疗药物Pembrolizumab与三种标准化疗药物进行比较：甲氨蝶呤、多西他赛和西妥昔单抗。247名患者被随机分配接受Pembrolizumab治疗，另外248名患者则随机接受三种标准化疗中的一种。Pembrolizumab组的中位总生存期（OS）为8.4个月，而标准化疗组为6.9个月，P值有统计学差异。1年生存率Pembrolizumab组37％，而对照组26.5％。
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O药后线治疗案例分享
这是一位67岁女性患者，综合病理及影像学检查、实验室检查诊断为腮腺癌（T4bN0M0），由于肿瘤发生了颈动脉侵袭，已经无法手术，患者随后接受了两周期的化疗：多西他赛75mg/m2，DAY1 + 顺铂75 mg/m2,DAY1 + 5-氟尿嘧啶750mg/m2,DAYS1-5 和放疗。但10周后，CT和MRI提示肺部转移。
化疗后肺部发现转移灶
患者接受EXTREME方案治疗（顺铂80mg/m2，DAY1 + 5-FU 800mg/m2，DAYs1-4 + 西妥昔单抗400–250 mg/m2，day 1）。但5个月后肺部病灶继续增大，同时出现了眩晕和恶心，脑MRI提示颅内多发转移灶。
EXTREME方案治疗后多发颅内转移灶
患者拒绝了全脑放射治疗，选择接受O药（纳武单抗，3mg/kg，每2周）治疗。6个周期后，眩晕症状消失，脑MRI提示病灶缩小。O药治疗1年后，患者依然存活，并且病灶无变大趋势。
O药治疗6个月后，病灶缩小
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总结
一直以来，对于复发性和转移性头颈部鳞癌患者，大部分患者需接受姑息性系统治疗或最佳支持治疗。PF(氟尿嘧啶联合顺铂)是经典的化疗方案，紫杉醇联合顺铂的疗效与之相当。一线治疗方案推荐西妥昔单抗联合PF为主的化疗方案，对于无法耐受联合化疗的患者，可以考虑单用顺铂联合西妥昔单抗，而一线免疫治疗单药也是特定人群潜在的选择。对于一线铂类药物治疗失败的患者，二线免疫治疗是一种合理的选择。
参考文献：
1.Efficacy of anti-PD-1 therapy in a patient with brain metastasis of parotid carcinoma: A case report