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2019中国妊娠和产后甲状腺疾病指南
妊娠期亚临床甲减
《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》(第2版)
编撰委员会
中华医学会内分泌学分会
中华医学会围产医学分会
问题15：如何诊断妊娠期SCH?
妊娠期SCH是指妊娠妇女血清TSH水平高于妊娠期特异的参考范围上限，而FT4水平在妊娠期特异的参考值范围内。本指南给出了国内应用不同试剂盒做出的妊娠期特异的TSH和FT4参考值(表2)，可供碘适量地区使用相同试剂的医院参考应用。如果不能得到TSH妊娠期特异性参考范围，妊娠早期TSH上限的切点值可以采用非妊娠人群TSH参考范围上限下降22%得到的数值或者4.0 mU/L[14]。
问题16：SCH对妊娠结局的影响？
许多研究发现妊娠期SCH增加不良妊娠结局发生的风险，但结果并不一致，这可能与不同研究采用的TSH上限切点值不同、是否考虑TPOAb状态等因素有关。Casey等[33]一项回顾性研究指出，未经治疗的SCH妊娠妇女的不良妊娠结局风险升高2～3倍。Cleary-Goldman等[34]的研究却没有发现妊娠妇女SCH与流产和早产等妊娠不良结局相关。国内一项研究观察了756例妊娠<12周妇女，发现SCH组自然流产的发生率是15.48%，显著高于TSH正常组(8.86%)(P＝0.03)[35]。国内另一项研究表明，随着母体TSH水平升高，妊娠4～8周流产风险逐渐增加，TPOAb阳性进一步增加TSH>2.5 mU/L时发生流产的风险[36]。一项meta分析结果显示，妊娠早期无论TSH>2.5 mU/L还是TSH>参考范围上限的SCH，流产风险均升高，如果伴有甲状腺自身抗体阳性，进一步增加流产风险[37]。另一项meta分析结果显示，即使纳入的各项研究采用的TSH参考范围不同，SCH也增加了不良妊娠结局(如流产、胎盘早剥、子痫前期、胎膜早破、新生儿死亡)的发生风险[38]。但是，有研究并未发现妊娠期高血压疾病、低出生体重儿(出生体重<2 500 g)和巨大儿(出生体重>4 000 g)等与TSH水平升高的相关性[38]。
问题17：SCH对胎儿神经智力发育有哪些危害？
妊娠期SCH对胎儿神经智力发育的影响尚不明确。Haddow等[3]分析了25 216例妇女妊娠17周时的甲状腺功能，发现了62例甲减妊娠妇女(TSH水平>第99.7百分位数或TSH水平在第98百分位数～99.6百分位数同时伴有低T4血症)，将其子代和与之匹配的124例甲状腺功能正常母亲的子代相比，未经完全治疗的甲减或SCH妊娠妇女其子代在7～9岁时的智力评分降低7分，运动、语言和注意力发育迟缓。中国的一项回顾性研究获得了相同的结果：筛查1 268例妊娠16～20周妇女的血清，获得单纯SCH妇女，其后代在生后25～30个月的智力发育指数(MDI)和精神运动发育指数(PDI)较正常对照组分别减低8.87和9.98分，差异有统计学意义[39]。进一步分析发现：TSH≥3.93 mU/L(妊娠期特异性参考范围上限)的妇女子代的MDI和PDI显著降低，而2.5 mU/L≤TSH<3.93 mU/L妇女子代的上述评分与正常对照组比较差异无统计学意义，提示妊娠妇女TSH升高的程度与其子代智力发育损伤相关，TSH超过妊娠期特异性参考范围上限可能影响子代MDI和PDI[40]。
问题18：LT4治疗能否提高妊娠期SCH妇女的后代神经认知能力？
产前甲状腺疾病筛查和干预对照研究(CATS)是一项前瞻性RCT研究。对SCH和/或低T4血症妊娠妇女，在平均13周左右启动LT4(150 μg/d)干预，对照组未治疗。评估后代3岁时的IQ，结果显示筛查和干预轻度甲减并未改善后代3岁时的认知功能[41]。CATS研究得到的阴性结果可能与以下几个原因有关，(1)妊娠13周启动干预时间较晚；(2)妊娠期SCH程度较轻；(3)IQ的测试指标过于简单；(4)没有个体化治疗，可能有些病例LT4剂量偏大。
另一项大型多中心RCT研究将SCH患者随机分为LT4治疗组及安慰剂对照组，平均起始治疗时间约为妊娠17周。研究也发现，是否接受LT4治疗对后代5岁时的IQ无明显影响[42]。该研究干预起始时间更晚可能与阴性结果有关。
国内一项小规模的研究提示，妊娠<7周的单纯SCH(TPOAb阴性，FT4正常)妇女给予LT4前瞻干预，后代14～30月龄的MDI和PDI与正常妊娠对照组差异无统计学意义[43]。一项动物研究表明，LT4治疗的关键期可能在妊娠早期[44]。也有报道妊娠期高甲状腺素血症会影响后代6岁时的IQ和脑灰质和皮层体积，提示LT4过度治疗妊娠期SCH可能存在一定的风险[45]。
问题19：LT4治疗能否改善妊娠期SCH不良妊娠结局？
一项RCT研究对63例妊娠9周TSH>2.5 mU/L伴TPOAb阳性妇女给予LT4干预，减少了不良妊娠结局[46]。一项meta分析提示，给予SCH妊娠妇女LT4干预治疗，可以减少流产发生风险约50%[37]。尽管SCH妊娠妇女LT4干预研究有限，总的来说，SCH妊娠妇女可从治疗中获益，特别是合并有TPOAb阳性者，使用LT4可以降低其流产率。因此，SCH妊娠妇女(合并或不合并TPOAb阳性)可以进行LT4治疗。建议所有TSH升高的妊娠妇女应该评估TPOAb水平，是否给予LT4干预根据TSH升高程度和TPOAb水平而定。
问题20：妊娠期SCH LT4的起始剂量以及如何调整？
妊娠期SCH的治疗药物、治疗目标和监测频度与妊娠期临床甲减相同。LT4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择。根据中国一项妊娠妇女的前瞻性研究，妊娠8周之前诊断的SCH，TSH在2.5～5.0 mU/L之间，LT4的起始剂量为50 μg/d；TSH在5.0～8.0 mU/L之间，LT4的起始剂量为75 μg/d；TSH>8.0 mU/L，LT4的起始剂量为100 μg/d。经过4周治疗，TSH可以降至1.0 mU/L左右[47]。以后根据TSH的治疗目标调整LT4的剂量。
TSH>妊娠期特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)，无论TPOAb是否阳性，均推荐LT4治疗(推荐级别B)。
TSH>2.5 mU/L且低于妊娠期特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)，伴TPOAb阳性，考虑LT4治疗(推荐级别B)。
TSH>2.5 mU/L且低于妊娠期特异性参考范围上限(或4.0 mU/L)、TPOAb阴性，不考虑LT4治疗(推荐级别D)。
TSH<2.5 mU/L且高于妊娠期特异性参考范围下限(或0.1 mU/L)，不推荐LT4治疗。TPOAb阳性，需要监测TSH。TPOAb阴性，无需监测(推荐级别D)。
推荐3-3：妊娠期SCH的治疗药物、治疗目标和监测频度与妊娠期临床甲减相同。LT4的治疗剂量可能小于妊娠期临床甲减。可以根据TSH升高程度，给予不同剂量的LT4起始治疗(推荐级别A)。
问题21：妊娠期诊断的SCH产后LT4如何应用？
妊娠期诊断的SCH如已经应用LT4，无论是否伴有TPOAb阳性，均可在产后停用，同时在产后6周评估血清TSH水平。有一项研究对65例妊娠28周诊断的SCH妇女(TSH>3 mU/L)在产后进行了平均4.9年的随访观察，发现49例妇女(75.4%)产后甲状腺功能恢复正常，16例妇女(24.6%)产后血清TSH持续高水平(TSH>4.5 mU/L)，其中只有3例患者应用了LT4治疗。TPOAb阳性的患者更易合并TSH升高或应用LT4治疗[48]。