SITC2020免疫进展重磅盘点 | CD47、双抗、mRNA疫苗等肿瘤免疫新玩家纷纷入场 ！
作为癌症免疫领域的国际权威学会，癌症免疫治疗学会（SITC）年会已成为癌症免疫治疗领域首屈一指的权威会议，为实现肿瘤免疫治疗的巨大发展前景、改善癌症治疗效果起到积极的推动作用。2020年11月9日-14日，第35届SITC年会召开，为肿瘤免疫治疗带来最新的进展与突破。
PD1/L1携最新研究数据公布
▷▶ 1.特瑞普利单抗
特瑞普利单抗注射液（拓益）是君实生物自主研发的抗PD-1单抗，于2018年12月在中国获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤，并获得中国多个权威指南推荐。截至目前，特瑞普利单抗已在全球开展了30多项临床研究，适应症涉及鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌等。
本次大会上展示的是一项特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗局部晚期食管鳞癌的单臂、单中心临床研究。结果显示，在可手术患者中，R0切除（无肿瘤细胞残存）率可达100%，其中58.3%患者获得主要病理缓解（MPR），16.7%的患者获得病理完全缓解（pCR）；术后中位随访时间为4.5个月，无患者复发。
特瑞普利单抗联合化疗作为新辅助治疗局部晚期食管鳞癌显示出颇有前景的抗肿瘤活性，耐受性可接受，能够减轻肿瘤负荷，提高R0切除率，降低术后复发率，并且不会延误手术。
▷▶ 2. 抗体派安普利单抗
派安普利单抗（AK105）由康方生物与正大天晴共同开发的PD1。新闻稿，派安普利单抗的2项临床试验进展以突破突破性成果（LBA）研究形式在本次大会上公布。
其中，在r/r cHL患者中开展的2期临床研究显示，派安普利单抗在至少进行了2次疗效评估的r/r cHL受试者中表现出了显著的临床获益。其中，ORR达到83.6%，完全缓解率(CR)达到 49.3%，明显高于历史对照。
另一项是派安普利在二线及以上已接受化疗治疗的转移性鼻咽癌患者中开展的单臂、开放、多中心2期临床研究。结果研究显示了派安普利治疗NPC拥有良好的疗效，经确认的ORR和DCR分别为27.0%及49.5%。在各个亚组的NPC人群中均可以观察到派安普利单抗的疗效。
▷▶ 3.Avelumab
avelumab是一种PDL1，于2017年3月23获FDA加速批准上市。本次会议上公布的I / II期研究（NCT03217747）评估了avelumab+PF-04518600（OX40激动剂）治疗晚期恶性肿瘤的疗效。
符合条件的晚期恶性肿瘤患者每2周接受静脉输注10 mg / kg的avelumab和100 mg的PF04518600，四周为一个周期。部分患者（n=12）从第3周期第1天（C3D1）开始接受avelumab治疗，部分患者（n=16）从第1周期第15天（C1D15）开始。根据RECIST 1.1和irRECIST评估反应。
中位随访17.8个月。中位OS为7.9个月，PFS为3.2个月。C3D1组的PFS要优于接受C1D15治疗的患者（4.6个月vs 2.5个月；P = 0.032）。
有限的数据提示：C3D1接受avelumab联合PF-04518600的患者有较好的反应。
▷▶ 4.INCMGA00012
INCMGA00012是一种PD1,本次公布其用于用于MSI-H或者MMR的子宫内膜癌
的数据，其他PD-X历史数据ORR 26.7-57.1%，INCMGA00012的ORR 33.3%（8/24）。
CD47大爆发 三大国产CD47单抗纷纷亮相SITC2020
CD47是一种跨膜蛋白，它通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白(SIRP)相结合，传递“别吃我”的信号，来阻止巨噬细胞的吞噬作用。一直被业内认为是继PD-1/PD-L1之后攻克癌症的重磅“希望”的CD47，2020年热度可谓不断提升。在近期召开的SITC会议上，国内CD47最快的三个产品，信达的IBI88、天境生物的TJC4和康方生物的AK117都发布了最新的研究进展。
▷▶ 1.IBI188
NCT03763149研究是IBI188（letaplimab）单药用于经标准治疗失败的晚期恶性肿瘤的1a期临床研究，旨在评估letaplimab单药治疗晚期恶性肿瘤的耐受性、安全性和PK/PD特性。本研究共设置7个剂量组，从0.1mg/kg至30mg/kg ，每周给药1次，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。
本研究共入组20例受试者，截止到2020年6月18日，结果显示，letaplimab完成了所有预设剂量的爬坡，最高探索剂量为30mg/kg QW，各剂量组均未发生剂量限制性毒性，整体耐受性良好。与治疗相关的不良事件大部分为1-2级，无导致永久停药的药物相关不良反应，无治疗相关死亡发生。此外， letaplimab单药使用后总体贫血发生率为15%（3/20），仅一例受试者（5%）发生3级一过性贫血，于首次给药当天出现，第2天恢复。同时， Letaplimab单药也在此项研究中观察到了一定的抗肿瘤活性，15例患者中，6例表现为疾病稳定。
目前信达生物在美国和中国已先后完成了1a期至30mg/kg剂量组的安全性探索，共入组超过60例受试者，观察到的letaplimab总体耐受性良好。公司目前正在中国开展“评估IBI188联合阿扎胞苷治疗初诊中高危骨髓增生异常综合征（MDS）受试者安全性和有效性的1b/3期研究”以及“评估IBI188联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病（AML）受试者安全性及有效性的1b/2期研究”。同时公司正在美国开展“评估IBI188联合阿扎胞苷治疗初诊中高危MDS受试者安全性和有效性的1b期研究”。
与IBI88给药方案不同的是，AK117和TJC4不需要使用功能诱导剂量。正因为此差异，IBI88在国内被业界称为一代CD47，而AK117和TJC4被称为二代CD47。
▷▶ 2.TJC4
作为2代CD47单抗的典型，天境认为RBC表面CD47和肿瘤表面CD47糖基化存在差异，因此设计了空间表位特异性的CD47单抗，TJC4，在临床前不结合RBC。2019年进入临床，之前有报道1期临床安全性高，和Abbive达成合作，未来临床开发路径基本也和FortySeven一样，AML/MDS上市，联合CD20单抗或PD1抗体扩展适应症，本次更新的同样是1期结果；
Ⅰ期临床试验是一项开放性、多中心、多剂量的研究。它分为两个部分，第一部分包括单药剂量递增（Part1A单药爬坡部分）以及后续两项联合用药剂量递增研究（Ⅰb部分与派姆单抗联用，Ⅰc部分与利妥昔单抗联用）， 第二部分则是两项联合用药治疗的队列扩展研究。
天境生物此次公布的是单药治疗的初步数据，入组了20人，9个癌肿，包括肺癌，卵巢癌，CRC，PDAC等，同样都是实体瘤，评估该单药治疗的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和抗肿瘤活性。结果显示：
在没有任何预激给药的情况下，TJC4每周给药，从最低剂量（1 mg/kg）至最高剂量（30 mg/kg）范围内显示出良好的耐受性，在所有剂量组中均未观察到剂量限制性毒性和溶血性贫血。
在中至高剂量，TJC4单剂注射的药代动力学特征呈线性，无明显抗原“沉没效应”。
在30mg/kg剂量组的三例患者中，一例经过免疫检查点抑制剂治疗失败的患者在接受TJC4治疗后确认部分缓解（PR）。
▷▶ 3.AK117
康方生物在本次SITC 2020大会上发布二代CD47单抗（AK117）用于治疗复发/难治性的晚期或转移性实体瘤或淋巴瘤患者的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性的I期临床研究，这是AK117首次披露人体临床研究进展。
报告显示，AK117是康方生物研制的第二代CD47抗体，正在澳洲临床中心开展晚期实体瘤和淋巴瘤患者的剂量递增临床试验，20mg/kg队列的受试者给药已在筹备中。该研究共设置7个剂量组，从0.3mg/kg至45mg/kg，每周给药1次，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。
康方生物在SITC上的报告和公司公告内容显示，AK117在已完成的0.3mg/kg，1mg/kg， 3mg/kg和正在进行的10mg/kg的剂量爬坡队列受试者中均未发生药物相关的贫血症状，因此无需使用低剂量诱导（priming dose）。各队列受试者对药物耐受性良好，无剂量限制性毒性(DLT)事件发生。受试者外周血T细胞的CD47的受体占有率（RO）在3mg/kg队列就已经达到并维持在100%。
虽然寥寥几句总结，已经展示出AK117在安全性和有效性方面优越性。
CD47最常见的贫血症状副作用方面， AK117所有剂量组均未发生药物相关的贫血症状，TJC4治疗相关贫血发生率为30%，IBI88治疗相关贫血发生率为15%。三款产品的数据都显示无DLT发生。
多一个靶点 双抗进展不断
▷▶ 1. KN026+KN046
KN026是康宁杰瑞开发的抗HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断。KN046是康宁杰瑞自主研发的全球首创重组人源化PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。
这次大会报告的是一项剂量递增和剂量扩展、开放、多中心临床研究，纳入标准治疗失败晚期HER2表达实体瘤患者。结果显示，联合疗法安全耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。客观缓解率（ORR）达到64.3%，疾病控制率（DCR）为92.9%，中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）尚未达到。此外，该联合疗法的抗肿瘤活性不受既往曲妥珠单抗和PD-1抑制剂以及PD-L1表达状态的影响。
康宁杰瑞创始人、董事长兼总裁徐霆博士表示，从现在的结果看，这个组合有可能成为HER2阳性实体瘤患者首选的去化疗方案。他们将继续开展两款创新双抗联合用药的后续研究，力争为晚期经治的HER2阳性的乳腺癌、胃癌及其他肿瘤提供有效的药物，同时给早线的患者带来优于现有标准疗法的选择。新闻稿指出，KN026联合KN046的注册临床试验即将启动。
▷▶ 2. GEN1046
4-1BB是一种T细胞共刺激受体，也是一种重要的激活型免疫检查点分子，激活4-1BB可增强癌症患者T细胞的肿瘤杀伤功能。虽然靶向4-1BB的抗体在临床试验中展示出令人鼓舞的疗效，但伴随的严重肝毒性却无法避免，而双特异性抗体是其中一种增强其药理作用同时降低肝毒性的重要策略。GEN1046是一种PD-L1、4-1BB双抗。本次会议公布了GEN1046治疗晚期实体瘤的数据。
研究纳入61例晚期实体肿瘤患者，37%的患者先前接受过PD-1/-L1。
疗效方面，在NSCLC中疗效尚佳，其他肿瘤疗效一言难尽。
mRNA疫苗+PD1锋芒初露
mRNA-4157+K药DCR90%
RNA肿瘤疫苗属于核酸疫苗。癌细胞常常具有基因突变，因此会产生新抗原（neoantigen）。由于这类新抗原通常只存在于癌细胞中，正常细胞中并没有，使它们成为了开发癌症疫苗的理想抗原。
mRNA-4157是一款基于mRNA的个性化肿瘤疫苗，通过基因测序从癌症患者中找到因基因突变而在癌细胞中特异性表达的新抗原，然后利用这些新抗原来构建相应的癌症疫苗，输回体内激活免疫细胞，并杀灭带有上述抗原的癌细胞。
肿瘤疫苗+PD1/L1的联用，一方面加强了免疫细胞的执法能力，另一方面又加强了免疫细胞的查证识别能力。让肿瘤细胞既能够被发现，又能够被免疫系统干掉。SITC大会上公布mRNA-4157+k药的I期临床数据。
该I期临床试验中的扩展队列包括了10例HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌（HPV- HNSCC）患者和17例转移性微卫星稳定的结肠直肠癌(MSS-CRC)患者，旨在评估mRNA-4157和Keytruda联合用药的有效性和安全性。
最新研究结果显示，mRNA肿瘤疫苗和免疫检查点抑制的联合用法能够显著增强HPV- HNSCC患者的抗肿瘤活性。
数据显示：mRNA-4157与Keytruda联用治疗HPV- HNSCC的队列中（n=10），总缓解率（ORR）为50％（5/10），其中2名患者达到了完全缓解（CR）；中位无进展生存期（mPFS）为9.8个月；疾病控制率（DCR）为90％（9/10）。
此前公布的Keytruda单药治疗ORR为14.6%，mPFS为2.0个月。大幅增长的ORR和mPFS展示了mRNA疫苗在治疗癌症方面具有强大的潜力。
在所有剂量水平下，mRNA-4157和Keytruda联合用药拥有良好的耐受性，不良事件等级通常较低且可逆。
免疫治疗是肿瘤治疗史上具有划时代意义的方法。如何发挥免疫治疗的最大潜力，提高疗效一直是临床研究的热点。而本次大会上，我们除了看到了PD1/L1的最新研究数据，也看到CD47、双抗、mRNA疫苗等免疫新锐、免疫联合的优秀数据。在PD1/L1占据主导地位的免疫中，格局或许迎来重要变化，疗效也有望再创新高！
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