奥希替尼已成为EGFR一线优选药物，这些耐药处理方法你要知道！
01
找出耐药原因，以明确治疗
奥希替尼一线治疗的耐药原因，主要有三类：
①EGFR通路继发性耐药突变：主要包括C797X（C797S为主）、L718Q、L792H等等。
②旁路激活：如MET扩增、BRAF突变、ALK融合、HER2扩增、PIK3CA异常等等。
③病理类型转化：小细胞肺癌转化、肺鳞癌转化。
根据2018年ESMO大会上报道的FLAURA研究分析显示【1】，奥希替尼一线治疗晚期NSCLC，91例患者在耐药后最常见的原因有MET扩增（15%）和EGFR二次突变（C797X占7%，L718Q+C797S占1%，L718Q+20ins占1%，S768I占1%）。其他原因有HER2扩增（2%）、PIK3CA突变（7%）、BRAF V600E突变（3%）、KRAS突变（3%）、ALK融合（1%）、细胞周期基因改变等。
值得注意的是，相比用于二线治疗，奥希替尼一线治疗耐药的机制更加简单。比如，奥希替尼一线耐药后患者就不会出现T790M突变，因此所继发的C797X（主要为C797S）突变类型呈单突变，反观奥希替尼二线治疗耐药后多出现C797S与T790M共突变，处理起来更加复杂。
02
耐药处理方式
虽然目前尚无针对奥希替尼耐药的单个特效药获批上市，不过根据患者的耐药原因及进展模式，多项研究及个案报道已经摸索出不同耐药机制的应对方法。奥希替尼耐药处理需要个体化治疗，以下为现今多用的处理方案。
对于出现无症状性进展、局限病灶（转移灶≤5个）的脑转移或全身性转移，可以先不考虑更换治疗方案。在继续用奥希替尼的同时，加上局部治疗（比如放疗或手术）以对局部病灶进行针对性加强治疗。这种治疗方案得到了NCCN指南推荐。
如上述的耐药机制中得出的结论，奥希替尼一线治疗耐药后可能出现多种旁路激活，继发MET扩增、ALK融合、BRAF突变或HER2异常等。这时，可以在奥希替尼的基础上联合继发性耐药基因对应的靶向药，比如出现MET扩增可用奥希替尼联合MET抑制剂等。
最常见的为C797S突变。对于继发的C797S单突变，可以用一代EGFR-TKI进行治疗，已经有临床案例报道【2】。一78岁女性患者，晚期肺腺癌，EGFR19del，服用阿法替尼30个月后耐药。发现T790M突变，用奥希替尼，7个月后进展，基因检测发现C797S阳性，19del阳性、T790M无突变。基于无T790M突变，患者再次挑战1代吉非替尼（250mg/天），达到PR部分缓解。
对于耐药机制不明或发生病理类型转化的患者，还是建议转归化疗。对于EGFR突变患者，PD1治疗并不做推荐。
奥希替尼耐药后，可以先穿插其他治疗（如化疗），对耐药肿瘤细胞群进行杀伤后，尝试“再挑战”（rechallenge）奥希替尼。日本一项研究显示，再次使用奥希替尼的ORR（客观缓解率）可以达到33%，中位PFS（无进展生存期）为4.1个月【3】，奥希替尼“再挑战”的疗效与既往该药治疗的疗效有关。
肿瘤新药研发激烈，目前已经有不少针对EGFR靶向药耐药的新药步入临床研究阶段，部分药物也公布了初步结果，如U3-1402（HER3抗体偶联药物）、JNJ-372（EGFR/MET双特异抗体）等。因此，对于无标准治疗可选的患者，参加临床试验也是可选方案之一。
参考文献：
1. Suresh S Ramalingam et al. MECHANISMS OF ACQUIRED RESISTANCE TO FIRST-LINE OSIMERTINIB:
PRELIMINARY DATA FROM THE PHASE III FLAURA STUDY.2018 ESMO Congress
2. Nuria Chic, et al. Successful Treatment with Gefitinib in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer after Acquired
Resistance to Osimertinib.2017
3. Eiki Ichihara et al. Re-administration of osimertinib in osimertinib-acquired resistant non-small-cell lung cancer.2019
烟台毓璜顶医院呼吸内科主任医师，青岛大学医学院教授，
硕士研究生导师
在去年ESMO大会上FLAURA研究公布了最终的OS数据后，EGFR迎来了首个可以带来显著生存获益的靶向治疗药物-奥希替尼。奥希替尼一线治疗地位也更进一步受到了全球的认可。其实，在既往FLAURA研究公布PFS阳性结果之后，多个国际肺癌指南就已经陆续将奥希替尼的一线地位进行提升。随着奥希替尼一线治疗的广泛应用，其耐药机制及耐药后的治疗策略也得到了许多专业人士的关注。对此开展的新药临床试验也非常多。
奥希替尼耐药之后主要会出现EGFR继发性突变，如C797S突变，以及其他旁路的激活，如MET扩增、HER2改变、EGFR扩增、细胞传感通路和组织类型的改变。近年的国际肿瘤会议上，我们也看到了不少新药的研究结果。其中，JNJ-372这个EGFR和MET双靶点的双特异抗体，初步研究显示，47例既往接受过第三代EGFR-TKI治疗进展的患者中，10例达到了PR，包括4例C797S突变、1例MET扩增和5例未检测到EGFR/MET通路异常的患者。JNJ-372用于第三代EGFR-TKI耐药的患者有一定的疗效。另一个新药U3-1402同样得到了大家的关注。在EGFR-TKI耐药的患者中，大部分患者都出现肿瘤缩小，且U3-1402对不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）的患者都展现出疗效。
2019年8月奥希替尼在国内获批一线治疗EGFR突变的适应症，使得国内EGFR突变阳性晚期NSCLC患者也可以遵循“好药先用”的原则一线选择长PFS、脑转移控制更好以及副反应更小的奥希替尼。奥希替尼除了各方面数据都优于一代TKI之外，从耐药机制看，一线应用奥希替尼的后线治疗选择相对更简单。
随着近几年基因检测技术的发展，NGS（二代测序）的普及也让我们逐渐了解靶向药耐药的原因，这对寻找下一步解决方案更具有针对性。举个例子，奥希替尼耐药后容易继发MET扩增。那么我们就可以通过奥希替尼联合MET抑制剂进行治疗。近期在开展的TATTON研究中，其中一个队列就是使用奥希替尼联合沃利替尼进行治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增的患者，初步数据展示了一定的疗效。另外，对于其他耐药机制如BRAF突变、ALK融合等，可以通过双靶联合治疗，已经有成功的案例报道，但是要特别注意在双靶联合治疗时可能会引起的肝肾功损伤、间质性肺炎等严重的不良反应。当然，最令人期待的是，目前全球已经有多个针对奥希替尼耐药后C797S突变的新药在进行临床试验，如国外的BBT-176、正大天晴的TQB3804等，期待这些新药研究能给晚期肺癌患者带来更大的生存获益。
李航 教授
王红梅 教授