外行看表面，内行看机制，肝癌免疫联合再次深度分析
免疫单药有效率有限20%左右，为了提到PD-1/PD-L1单抗的疗效，免疫联合策略已经在各大肿瘤中火热开展，肝癌也不例外。在肝癌领域耳熟能详的免疫联合方案有乐伐替尼联合PD-1单抗（keytruda，K药和opdivo，O药）以及O药联合ipilimumab（伊匹单抗），PD-L1单抗Atezolizumab联合贝伐单抗。今天我们就免疫为何选择分子靶向药物以及开展双免联合做一次机制探讨以及效率比较，为以后肝癌治疗再拓新方案。
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PD-1/PD-L1抗体单药治疗疗效有限
PD-1单抗单药治疗HCC，持久反应率在17％-20％，比之前报道的分子靶向药物（MTAs）更高。所以FDA批准O药和K药用于肝癌的二线治疗。
2017年9月，FDA批准纳武单抗（Opdivo，O药）用于治疗经索拉非尼治疗后耐药的晚期肝癌患者，标志着肝癌治疗正式进入免疫时代。Checkmate 040试验共纳入262例晚期HCC患者，客观缓解率为22%，疾病控制率可达64%。
2018年11月，FDA批准帕博利珠单抗（Keytruda，K药）同样用于治疗经索拉非尼治疗后耐药的晚期肝癌患者。临床试验数据显示，104名接受治疗的患者中有18名（17%）有免疫反应，其中一名患者肿瘤完全消失，6个月总生存率为77%，客观缓解率与纳武单抗相近，为16%。
尽管PD-1/PD-L1抗体免疫治疗相比于传统化疗、靶向治疗在肿瘤的治疗中表现出明显的优势：较高的客观缓解率和较低的不良反应率，但单药有效率仅为20%-30%，这同样限制了其临床应用。因此，类似于其他癌症中常用的免疫联合策略，研究人员正积极寻求PD-1/PD-L1单抗联合其他药物治疗HCC的有效方案，。代表性实例包括免疫检查点抑制剂组合（PD-1 / PD-L1抗体加CTLA-4抗体），PD-1 / PD-L1抗体加MTA，以及PD-1 / PD-L1抗体联合局部治疗。
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PD-1单抗联合CTLA-4抗体双免联合篇
1.基本原理：
正常情况下，CTLA-4分子高表达于调节性T淋巴细胞（Treg细胞）和激活的T淋巴细胞上，但CTLA-4分子与B7分子结合后抑制T细胞的活化。CTLA-4抗体阻断B7-CTLA-4途径，从而促进T细胞的激活，诱导CD8+T细胞的扩增而发挥抗肿瘤作用。
此外，CTLA-4在调节性T细胞（Treg细胞）上表达，这些细胞渗透到肿瘤中，在肿瘤微环境中起到抗肿瘤免疫抑制作用。理论上，CTLA-4抗体应通过抑制Treg细胞上表达的CTLA-4来增强CD8 T细胞免疫激活（图2）。
2.O+Y联合二线治疗晚期肝癌患者获益，ORR为31%
今年ASCO大会报道了CheckMate -040临床研究中O药联合CTLA4抑制剂伊匹木单抗（Y药）用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者的首个临床研究结果。
患者随机接受A：NIVO 1mg/kg+IPI 3mg/kg,q3w x 4或B：NIVO 3mg/kg+IPI 1mg/kg q3w x4，其后A和B皆序贯NIVO 240mg,q2w，或C：NIVO 3mg/kg q2w+IPI 1mg/kg q6w，A、B、C三组的ORR分别为32%，31%，31%，mOS分别为22.8个月，12.5个月和12.7个月，安全性可接受。
3.Durvalumab联合CTLA-4抗体tremelimumab，
Durvalumab是PD-L1抑制剂，而tremelimumab是一种CTLA-4抑制剂，这两种药都是阿斯利康研发生产的。正在进行的代号HIMALAYA的研究是随机III期研究（NCT03298451），目的就是比较索拉非尼与PD-L1抗体Durvalumab±tremelimumab一线治疗无法切除的HCC患者的疗效。
该III期研究是根据既往报道的I期研究数据，有40名肝癌患者参与durvalumab联合tremelimumab治疗试验，有效率仅仅达到15%，无病毒感染（乙型或丙型肝炎病毒）的患者的缓解率为30%。随即扩大样本数据，开展了这项Ⅲ期Himalaya研究，预计在全球15个国家开展，入组1200例患者，试验主要研究终点为OS，由斯隆-凯特琳癌症纪念医院（MSKCC）的Ghassan教授为全球总PI，秦叔逵教授为中国区PI。本平台也有相应的临床试验，有兴趣的患友可以咨询文末的管理员。
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PD-1单抗联合分子靶向药物篇
1.基本原理:
免疫联合分子靶向药物在近些年来也是一大热点，这种联合可释放肿瘤细胞和癌症区域中的血管内皮释放VEGF-A。VEGF-A诱导广泛的免疫抑制细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM），Treg细胞和髓源抑制细胞（MDSCs），产生抑制肿瘤免疫的微环境。这些细胞通过释放免疫抑制细胞因子（IL-10或TGF-β）来阻止树突细胞的成熟并抑制NK细胞和T细胞的活化。
在此理论基础上，抗VEGF抗体和多激酶抑制MTA的VEGF活性可以通过以下方式：（1）增加树突细胞的抗原呈递; （2）在引发阶段促进T细胞活化; （3）肿瘤血管正常化，从而改善T细胞从淋巴结到肿瘤区域的运输和浸润; （4）上述Treg细胞，TAMs和MDSCs受到抑制，体液因子TGF-β和IL-10在肿瘤部位减少，导致肿瘤微环境免疫力提高; （5）抗PD-1 / PD-L1抗体对检查点分子的抑制激活了针对肿瘤的癌症免疫循环[7]。此外，活化的T细胞可以有效地攻击肿瘤，诱导肿瘤细胞坏死（图2）。
目前已经启动了许多免疫检查点抑制剂-MTA组合疗法的临床试验（表2）。
2.K药联合乐伐替尼，一线治疗肝癌，DCR达到100%
Pembrolizumab和lenvatinib联合治疗抑制TAMs和Treg细胞，抵消其对微环境的免疫抑制作用。这会降低TGF-β和IL-10，下调PD-1和T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3（TIM-3）的表达，并促进免疫激活细胞因子IL-12，从而产生抗肿瘤免疫力 - 促进作用（图4）。根据欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2018年年会报告的结果，Pembrolizumab联合lenvatinib联合治疗对肾癌，子宫内膜癌和头颈部癌症的反应率高达50-70％且持久反应 。
2018ASCO报道，结果确实亮眼，在该研究中纳入30例患者，最终评估的患者为26例。ORR达到35％以上，疾病控制率DCR为100％。中位无进展生存期PFS为9.7个月。
3.阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗肝癌，获得突破性疗法认定
2018年7月，罗氏官网首曝，PDL1单抗阿特朱单抗atezolizumab+贝伐单抗治疗晚期初治肝细胞肝癌获得FDA突破性疗法的称号。该称号授予基于一项Ib期临床研究（试验号NCT02715531）。在这项研究中，纳入了23例晚期不可切除或转移的肝细胞肝癌患者。给予阿特朱单抗 1200mg+贝伐单抗 15mg/kg，每3周一次的治疗。
最终结果显示，研究者评估的有效率为61％，疾病控制率达到83%；独立审查机构苹果的有效率为65%，疾病控制率为96%。安全性方面，3-4级的不良反应发生率为28%，耐受性尚可。
2018 ESMO更新结果如下：
分析晚期肝癌患者为73例，ORR大幅度降低。研究者评估为34％，独立评估为27％。
响应率降低的一个主要因素是大血管侵犯（MVI）和/或肝外扩散（EHS）患者比例从65％（ASCO 2018）增加到88％（ESMO 2018）（表 6;图5）。
ESMO数据显示，MVI和/或EHS（晚期HCC）患者的反应率为28％，而MVI和EHS（中期HCC）患者的反应率均为63％。与中期HCC相比，晚期HCC是对于全身治疗反应差的亚组（表6;图6）。根据ASCO结果，MVI和/或EHS（晚期HCC）患者的反应率为73％，而MVI和EHS（中期HCC）患者的反应率均为50％。
Atezolizumab联合bevacizumab（IMbrave150研究）的III期研究正在进行中。
4.国产PD-1单抗SHR1210联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌，DCR达到83.3%
恒瑞医药SHR-1210联合阿帕替尼的Ib期临床数据优异，具备肝癌一线治疗的良好潜力。2018年10月发表于临床肿瘤学杂志中的一项I b期研究结果显示，SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼用于晚期肝细胞癌治疗的客观缓解率（ORR）高达50%，中位无疾病进展生存期（mPFS）达到7.2个月，疾病控制率达到83.3%，疗效显著；另外，18例应用于二线肝癌的单臂数据表现靓丽，DCR为93.8%，6个月及9个月的PFS分别为51.3%和41%。
分割线
最后给大家奉上一张化疗，靶向，免疫单药以及免疫联合治疗肝癌获得长期生存的图。抗PD-1 /抗PD-L1抗体与其他MTA或其他免疫检查点抑制剂（如抗CTLA-4）的联合治疗可以在HCC患者中带来更好的生存，并导致治疗策略的范式转变疾病。
参考文献：
Combination Cancer Immunotherapy with Molecular Targeted Agents/Anti-CTLA-4 Antibody for Hepatocellular Carcinoma