关键词：预后因素；早期指标；SCI论文撰写；课题模板疾病不可避免。作为患者，最想得到的就是早期、甚至超早期诊断，从而做到及时处理。可以提示疾病诊断的特异性生物标记或者前驱症状（如癌前病变），是医生最想要的指标，亦成为临床科研的热点。最近我们团队在帮一位朋友做神经变性病方面的检索和资料整理，所以看的帕金森病经典研究比较多。一项“特发性快速动眼睡眠行为障碍（iRBD）发展为痴呆或帕金森病”的研究，引起我的极大兴趣。读过之后，迫不及待地想分享给更多朋友。所以本期就分析这篇论文。也许读过之后，您就马上可以设计出自己的课题和论文。
这篇论文于2019年发表于Brain杂志（IF：11.337）的题为“Risk and predictors ofdementia and parkinsonism in idiopathic REM sleep behaviour disorder: amulticentre study（特发性快速眼动睡眠行为障碍中痴呆和帕金森病的风险和预测因素：一项多中心研究）” 。
神经退行性突触核蛋白聚集疾病，包括帕金森氏病，路易体痴呆和多系统萎缩症，均具有前驱症状的间隔，即存在神经退行性症状或体征，但尚未发展出完整的临床疾病的时期。在突触核病中，这个间隔很长，通常超过十年。这提供了前所未有的机会，尽早地提供潜在的神经保护疗法，甚至可以预防帕金森氏症和痴呆症的发展。与许多神经系统疾病不同，这类疾病的前驱状态主要由同一域中的异常所识别，例如轻度认知障碍是阿尔茨海默氏病的主要前驱症状。且前驱性突触核蛋白病标志物非常多样化，除了微妙的运动体征外，潜在的前驱标志物还包括植物神经异常，嗅觉丧失，认知变化，抑郁，焦虑等。由于大多数是相对非特异性的，因此，大多数标志物阳性受试者将永远不会发展疾病。值得注意的例外是，特发性快速动眼睡眠行为障碍（idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder, iRBD）。RBD是一种失眠症，失去了正常的REM睡眠麻痹状态，在60岁以上的患病率为1％。通常从单个中心进行的观察性研究表明，大多数iRBD患者最终将发展为明确的神经退行性疾病。在这种情况下，RBD可能与在脑桥或延髓区域的神经变性有关，而该区域与REM失弛缓症的控制有关。从症状发作到疾病表型转化（即从iRBD转化为路易体，帕金森氏病或多系统萎缩症的痴呆）的潜伏期平均为10年。因此，这意味着1％的老年人口具有易于诊断但常常未被发现的早期神经变性综合征。到目前为止，大多数表型转换风险和预测指标的研究都来自单个研究中心，因此尚不清楚是否在不同国家和不同背景下都能得到一致的观察结果。在本研究中，作者结合了国际RBD研究小组的24个中心的前瞻性经验，量化了表型转化为明确的帕金森氏症或痴呆症的风险，并测试了21种潜在的表型转化指标。
所有受试者都必须根据美国睡眠医学学会标准在多导睡眠图上确认iRBD，并且在基线神经系统检查中没有帕金森氏症或痴呆症。每位患者至少接受了一次随访检查，在此期间进行了帕金森综合症和痴呆症的系统评估。这些变量和评估方法临床医生在进行类似疾病研究时可以作为参考，作为对研究对象检测项目的查漏补缺。这项研究中收集了有关基线变量的所有可用信息，随后进行前瞻性随访。目标变量和评估方法如下（见表2）：（1）标准化的运动检查：使用运动障碍协会统一的帕金森氏疾病评分量表（MDS-UPDRS）进行测试；（2）标准化的运动症状：UPDRS / MDS-UPDRS Part II；（3）定量运动测试：包括Purdue PegBoard，火烈鸟平衡测试等。如果在一个中心进行了多次测试，则大多数必须异常才能将测试分类为异常；（4）嗅觉：宾夕法尼亚大学的12或40项气味识别测试或Sniffin Sticks；（5）色觉：Farnsworth-Munsell 100色相测试；（6）医师记录的失眠：失眠严重程度指数，雅典失眠量表或临床访谈；（7）白天嗜睡过多：Epworth嗜睡量表或临床访谈；（9）睡眠呼吸暂停：呼吸暂停-低呼吸指数截止值为515/ h（也使用截止值55 / h进行二次分析）；（10）肌张力缺失的REM睡眠：使用蒙特利尔评分进行多导睡眠图追踪；（11）便秘：统一的MSA评分量表（UMSARS），SCOPA-AUT，罗马标准或临床访谈；（12）泌尿系统症状：UMSARS，SCOPA-AUT或临床检查；（13）勃起功能障碍：UMSARS，COPA-AUT或临床访谈；（14）体位症状：UMSARS，COPA-AUT，PD-NMSQuest或临床访谈；（15）体位血压：评估躺卧和站立1–3分钟后的血压；（16）认知，神经心理测验：诊断为异常神经心理测验的MCI /神经认知障碍（通常在一个或多个领域进行两次或更多测验，并根据年龄和教育水平进行了调整）；（17）认知，基于诊室的诊断：Folstein轻度精神状态考试（MMSE）或蒙特利尔认知评估（MoCA）。对于分层，将经过教育程度调整的MoCA < 26和MMSE <28定义为异常；（18）抑郁：贝克抑郁量表，老年抑郁量表，患者健康问卷或临床访谈；（19）焦虑：贝克焦虑量表，神经精神病学量表，国家特质焦虑量表，医院焦虑和抑郁量表，利兹焦虑量表和NMS-Quest，广泛性焦虑障碍-7；（20）多巴胺转运蛋白单光子发射断层扫描（DAT-SPECT），重点关注作为目的区域的壳核；
所有中心均对患者进行评估，以诊断其是否发生表型转变为明确的帕金森病（定义为运动迟缓加刚性或静止性震颤中的至少一种）或痴呆症（定义为功能性标准化测试的认知障碍损伤）。使用Kaplan-Meier法进行生存分析以估计疾病风险。为了测试潜在的前驱标志物，主要是针对基线年龄，性别和中心进行调整的Cox比例风险分析。每个前驱标记都被分析为连续变量和分类变量。最后评估所选标记组合的预测价值。为了提高准确性和可靠性，只有可以在至少三个中心进行测试的组合，每种组合中有>50名患者才可以进行组合分析。在次要分析中，在被诊断患有路易体病的转化者中，比较以痴呆为首发疾病表现和以帕金森病症为优先转化的患者，如果两者均在同一次就诊时被诊断，则优先归入痴呆分类。最后，估算了未来神经保护试验的样本量要求。这假设了一个明确的终点（确定的疾病表型转换），分为两组（安慰剂与单剂量的积极治疗），两侧alpha = 0.05，功效为80％。我们使用时间事件分析（http://www.quesgen.com/SSSurvival.php）进行了为期2年的试验，假设该药物在HR = 0.5时可降低表型转化。作者计算整个人群的样本量，并通过前驱标记测试进行了分层，使用了直接观察到的转化率，还使用了当前研究估计中的危险比（即通过重新计算转化率来调整中心效应）。每次分析等于整个组的中位数转化率）。为了评估MDS前驱标准，仅包括经过充分测试以合理估计其％概率的患者，该患者定义为四个或多个前驱变量，包括三个最高特异性变量（嗅觉，客观的运动检查/定量检测，DAT-SPECT）中的至少一个测试；对于所有计算，都包括RBD（130）的似然比。这项研究包括来自24个中心的1280名患者，如表2所示，汇总了每个中心的招募数据。基线时的平均年龄为66.38.4，男性占82.5％。平均随访时间（首次基线检查与最后一次接触或疾病转化之间）为3.6年（最大为19年）。接下来，作者对患者的表型转化时间和生存风险进行评估。在随访期间，有352名患者（占28％）转变为明显的神经退行性综合症（见图1）。基线评估和表型转换之间的平均间隔为4.63.5年，中位数时间为8.0年，总体表型转换率为每年6.25％。在Kaplan-Meier分析中，表型转化的风险在2年后为10.6％，3年后为17.9％，5年后为31.3％，8年后为51.4％，10年后为60.2％，以及12年后为73.5％。在疾病分类方面，有199例（56.5％）发生以帕金森疾病为首发疾病表现，其中16例（4.5％）被诊断为可能的多系统萎缩症，而153例（43.5％）首发疾病表现为痴呆。
图1，iRBD患者中无病存活率的Kaplan-Meier图所选预测因素的Kaplan-Meier分析如图2-4所示，在Cox比例风险分析中，对年龄，性别和中心进行调整后，许多指标均显着预测了结局，其中包括：（2）标准化的运动检查，总体HR = 3.03，MDSUPDRS（3.77）高于UPDRS-III（2.75）；（3）嗅觉（HR = 2.62），当排除多系统萎缩症患者时，预测值也有所提高（HR= 2.91）；（4）MCI，使用神经心理学检查（HR= 2.37）比基于诊室的测试（HR = 1.91）具有更好的预测；（6）运动症状（HR = 2.11），与1987年UPDRS-II（HR = 1.29）相比，MDS-UPDRS-II的预测更好（HR = 4.75）；（8）神经心理测试（不论是否有认知障碍）（HR = 1.89）；（11）张力缺失的REM睡眠（HR= 1.54，仅在组合分析中）；（12）简短的基于诊室的认知测试（MMSE / MoCA合并HR = 1.55）；（13）年龄（高于和低于均值的HR = 1.54）。相反，根据性别，失眠症状，白天嗜睡，不安腿综合征，呼吸暂停，泌尿功能障碍，体位症状，抑郁症，焦虑症或黑质超声，未见明显的预测差异。
图2，根据运动和认知指标对iRBD患者的无病生存率进行Kaplan-Meier绘图
图3，根据睡眠和精神病学指标对iRBD患者的无病生存率进行Kaplan-Meier绘图
图4，根据特殊感觉和自主性指标对iRBD患者的无病生存率进行Kaplan-Meier绘图在336位被诊断患有路易体病（即不包括多系统萎缩症）的患者中，先转化为痴呆的患者与先转化为帕金森病的患者之间的差异相对较小，如表3所示：（3）相对于帕金森综合征首发的人群（47.2％）而言，在痴呆首发的人群中，其发生异常的可能性更大（82.4％）；（4）两组的嗅觉相似，所有睡眠症状和多导睡眠图变量也相似；（5）自主神经症状，体位性血压下降，抑郁或焦虑也均相似。（6）异常的DAT-SPECT或黑质致密部超声检查的患者比例没有差异；（7）唯一有显着差异的变量（所有P< 0.001）是测试认知的变量，包括基于诊室的认知测试，神经心理学检查和仅能预测痴呆的色觉测试。
表3，经诊断的患路易体病的患者，分为帕金森症首发或痴呆症首发根据事件发生时间的分析，作者估计需要将每组366名患者纳入一项为期2年的试验中，以具有80％的能力才能使疾病的表型转化减少50％。调整研究持续时间会改变样本大小，大致与持续时间的比例成正比（例如4年试验=每组192个，1年试验=每组709个）。而通过测试不同的有效性假设，一种药物将表型转化率降低80％，每组将需要84名患者（12个表型转化事件），而减少30％则需要每组959名（190个表型转化事件）。最强大的单一选择程序（异常定量运动测试）将样本量减少到166-197位患者；然而，只有34％的iRBD人群进行了异常测试，因此将被纳入这项研究。另一方面，其他分层策略允许更多的；选择异常嗅觉可使符合资格的人群达到67％，每组样本量为247–262，而选择符合MDS前驱标准的人群，则可获得77％的条件下，每组的样本量为282–301。在两因素组合中，嗅觉和UPDRS的组合保留了29％的资格，并且估计每年的转化率达到15.7％，每组转化为157名患者。
在这项大型的多中心研究中，作者证实了“特发性”RBD中帕金森氏病，路易氏体痴呆和多系统萎缩症的风险很高，并且坚定了许多预后指标。这些发现对潜在的神经退行性突触核变病的预防和早期治疗具有十分重要的意义。本文的优势性在于，这是结合了国际RBD研究小组的24个中心的iRBD中规模最大的研究，因此它可能对表型转化率具有最精确的估计。（1）优势性同样也是局限性：这项研究是24个不同中心的研究经验的综合，各中心在深度，随访强度，评估的预测因子以及评估方法差异很大；（2）招募MCI的方案各不相同：24个中心中有23个在基线时招募了MCI患者，但最大的中心（巴塞罗那）没有，没有完美的方法可以完全协调这些条件。（3）在比较不同标志物之间的危险比时应谨慎，因为不同的中心（转换率可能不同）使用不同的技术测试了不同的标记（请注意，结果针对中心进行了调整，这有助于减轻中心的影响）；（4）本研究中观察到的危险比的幅度不应外推到一般人群，当使用RBD患者时，疾病的基线风险很高，以至于发生了危险比的上限效应。同样，很长的潜伏期前驱标志物（例如自主神经功能障碍，嗅觉，黑质致密部超声检查）的作用可能被地板效应所掩盖；如果在几乎所有情况下标记都在RBD之前，并且几乎所有RBD患者都患有前驱性突触核蛋白病，那么该标记在该人群中几乎没有明显的预测价值；（5）帕金森氏病的RBD标志着帕金森氏病的“弥散性-恶性”亚型，这意味着危险比研究结果不会完全推广到那些没有RBD的帕金森氏病和痴呆伴路易体病例；（6）本研究的标志物仅在基线进行了测试，重复的标记物测试可以评估前驱标记物随时间的演变；（7）尽管该试验的样本量很大，但一些标记仅由少数几个中心进行评估，因此其相应的置信区间可能较宽；（8）长期随访的患者数量有限，因此，无法确定疾病风险在很长的疾病持续时间内是否发生变化。
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论文之所以能够发表，都是因为有First ＆ Last之基础。前面已经说明了本研究的创新性。找到目前研究中的gap，针对这个gap的研究，就是创新。而这篇论文填补的gap非常非常容易，就是针对之前的研究是单中心，本研究做了多中心。在目前神经退行性疾病还未研发出有效的治疗方案时，对疾病的预测显得尤为重要，因此本文抓住了这一点，利用患者出现的某些特定症状，通过随访数据来评估特定症状对神经退行性突触核蛋白聚集疾病的预测价值，这是本文的亮点。1）神经退行性疾病具有多种类型，不仅局限于文中提到的帕金森疾病，路易体痴呆等，因此其他类型的疾病是否也有相应的预测因素有助于早期发现和临床诊断呢？2）也可以类似地充分利用数据库里提供的各个国家的研究数据，进行统计分析即可，甚至无需亲自进行现场调查和随访追踪。3）联想到很多疾病都需要研究某一超早期症状/前驱症状发展到确诊疾病的可能性，如癌前病变、短暂性脑缺血发作和脑卒中、轻度认知障碍和老年性痴呆等等，几乎所有疾病都涉及到这个问题。4）预后因素因素是非常适合临床医生做的课题，在这个过程中，医生总结出更好的诊疗方案，患者受益于此。
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