利尿剂无症状高尿酸血症的治疗
患者，女，82岁。近2年来无明显诱因反复出现双下肢水肿，凹陷性水肿，伴夜间阵发性呼吸困难及端坐呼吸。2年来长期服用呋塞米、华法林、贝那普利和美托洛尔。
近2周来患者诉上述症状再次复发，自觉尿量明显减少。
入院后给予利尿、强心、扩血管等对症支持治疗。呋塞米140 mg微量泵泵入利尿，入院后第3天查血尿酸为587.6 μmol/L，肌酐99.5 μmol/L，未述其他高尿酸血症的症状，未给予相应治疗。
入院后第10天复查血尿酸为618.7 μmol/L，诊断高尿酸血症，于次日给予苯溴马隆 50 mg口服，每日1次降尿酸治疗，一周后患者病情好转出院。
分析：患者查血尿酸为587.6 μmol/L和618.7 μmol/L，均＞420 μmol/L，询问患者既往并无高尿酸血症的相关临床症状，诊断为无症状高尿酸血症。
呋塞米为强效利尿剂，在利尿的同时，可增加近曲小管对尿酸的再吸收，减少肾小管对尿酸的分泌，可致血尿酸水平升高，长期使用尤其应注意。因此，在临床使用呋塞米时，应加强对患者血尿酸水平的监测。
一 、临床常用的4大类利尿剂
利尿剂作用于肾脏，增加溶质和水的排出，产生利尿作用。临床主要用于治疗心衰、肾衰竭、肾病综合征以及肝硬化等各种原因引起的水肿，也可以用于非水肿型疾病，如高血压、肾结石及高钙血症等的治疗。目前临床常用的利尿剂按照其作用部位可以分为4类（表1）。
表 1 临床常用的利尿剂的分类
二、关注利尿剂诱发的高尿酸血症或痛风
从表1我们可以看到除了袢利尿剂可以引起高尿酸血症，噻嗪类利尿药也有高尿酸血症的不良反应。虽然高尿酸血症在长期使用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂患者中相对常见，甚至有可能导致新发的痛风，或者较快引起痛风患者的复发，但是临床上诱发痛风的发生率较低，约为3%左右。
利尿剂诱发高尿酸血症的2种可能机制：
1.利尿剂直接促进近曲小管对尿酸盐的重吸收；
2.利尿剂引起的容量不足间接促进近曲小管对尿酸盐的重吸收。
有研究指出利尿剂引起的尿酸盐潴留程度呈剂量依赖性，即利尿剂的剂量越高，诱发高尿酸血症的概率越大。
▎利尿剂诱发的无症状高尿酸血症或痛风，停 or 不停利尿剂？
高尿酸血症或痛风的诊断并不一定是停用利尿剂的指征，尤其是在需要使用利尿剂治疗水肿时，如心衰患者。
然而，在治疗高血压时，如果通过其他合适的替代药物可经济有效地控制血压，如使用ACEI或CCB，则可停用利尿剂。
▎利尿剂诱发的无症状高尿酸血症，治 or 不治？
对于无症状高尿酸血症患者的药物治疗各国指南观点不一。欧美指南多不推荐，而亚洲国家如日本、中国多持积极态度。
多项观察性研究结果显示高尿酸血症与多种疾病的发生、发展相关，血尿酸每增加60 μmol/L，高血压发病相对危险增加了1.4倍、新发糖尿病的风险增加了17%、冠心病死亡风险增加了12%。
2019年的一项多中心前瞻性随机对照研究（FREED）显示对无症状高尿酸血症患者进行非布司他干预能够显著降低心脑血管不良事件的发生率，并延缓肾功能不全的进展。
因此，《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》建议无症状高尿酸血症患者出现下列情况时起始降尿酸药物治疗：
血尿酸水平≥540 μmol/L；
血尿酸水平≥ 480 μmol/L且有下列合并症之一：高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病、肾功能损害（≥CKD 2期）；
无合并症者建议血尿酸控制在<420 μmol/L；
伴合并症时建议控制在<360 μmol/L。
▎利尿剂诱发的无症状高尿酸血症，药物治疗选择
指南推荐别嘌醇或苯溴马隆为无症状高尿酸血症患者降尿酸治疗的一线用药，单药足量、足疗程治疗血尿酸仍未达标的患者，可考虑联合应用两种不同作用机制的降尿酸药物。
▎减少利尿剂引起的血浆尿酸盐浓度增加，氯沙坦的益处？
对心衰或者高血压的患者，在使用利尿剂的同时如果同时需要使用ARB，可以选用氯沙坦，因其可能有较直接的促尿酸排泄作用，从而抑制尿酸盐的重吸收，降低血浆尿酸盐浓度的作用。而该类中其他药物如厄贝沙坦，坎地沙坦未发现有降尿酸的作用。
三、利尿剂其他典型不良反应的防范
▎注意监测体液及电解质平衡
不管是排钾利尿药，还是保钾利尿药，都应注意监测患者的电解质水平，防止发生低钾，高钾、低镁或低钠血症。低钾血症的发生呈剂量相关性，存在低钾血症或者低钾血症倾向的患者应注意补充钾盐，或者加用保钾利尿剂。应用保钾利尿剂药期间如出现高钾血症，应立即停药。
▎定期监测肾功能，血糖，血脂，血尿酸水平
利尿剂导致的低钾血症可能会使糖尿病患者对胰岛素的敏感性降低，从而引起血糖升高。
▎磺胺类药物过敏患者，利尿剂选择有讲究
由于一些利尿剂如呋塞米、布美他尼、托拉塞米、氢氯噻嗪、吲达帕胺及乙酰唑胺的化学结构中都含有磺酰胺基，对磺胺过敏的患者可能发生交叉过敏反应，可以选用不含有磺胺类似结构的依他尼酸。
▎避免同时使用袢利尿剂及其他致耳毒性的药物
耳毒性常发生于袢利尿剂，且快速静脉注射较口服更容易发生。若患者合并有肾功能不全或合并使用其他可能导致耳毒性的药物，如氨基糖苷类，耳毒性的发生风险会增加，应避免合用。
袢利尿剂中依他尼酸的耳毒性最大，可发生永久性耳聋，布美他尼的耳毒性最小，对于听力有缺陷及急性肾衰宜选用布美他尼。
▎使用袢利尿剂及噻嗪类利尿剂，注意防嗮
袢利尿剂及噻嗪类利尿剂可能会引起光敏反应，使用时应注意防晒或者使用防晒指数（SPF）＞15的防晒霜。
▎用餐时或餐后服用保钾利尿药
应于用餐时或餐后服用保钾利尿药，以减少胃肠道不良反应，并提高生物利用度。
参考文献：
1.中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)[J].中华内分泌代谢杂志,2020,36(1):1-13.
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本文首发：医学界心血管频道
本文作者：上海复旦大学附属中山医院 陈灿药师